周清教授：EGFR-TKI相关性不良反应之腹泻和肝损伤篇

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本文来源：中国医学论坛报

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表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗药物，临床应用逐渐增加。相比化疗，EGFR-TKI有其特有的不良反应，最常见的消化系统不良反应主要包括腹泻和肝损伤。

EGFR-TKI相关性腹泻的总体发生率报道为9.5%~95.2%，其机制尚不明确，可能与氯离子过度分泌有关。此外，肠道菌群紊乱、肠道病原学微生物感染、类癌综合征等，也可导致腹泻的发生。

而EGFR-TKI相关性药物性肝损伤（DILI）的发生率为5%~55.3%。除阿法替尼以外，多数EGFR-TKI主要通过CYP450酶系代谢，EGFR-TKI的肝毒性可能与其活性代谢产物的代谢相关。

由于EGFR-TKI相关性腹泻与DILI较为常见，因此，如何管理好此类不良反应，提高患者的用药依从性，使治疗获益最大化，成为一个紧迫的问题。在此，广东省人民医院的周清教授为我们进行了详细指导。

周清 教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师，广东省肺癌研究所副所长，CSCO副秘书长，CTONG秘书长

EGFR-TKI相关性腹泻的管理

一代、二代、三代EGFR-TKI均能发生不同程度的腹泻，腹泻的次数、性状、以及电解质紊乱等并发症能严重影响患者的生活质量。处方EGFR-TKI前，我们应充分告知患者及其家属治疗中可能出现的症状，同时进行饮食指导，例如寒凉、辛辣的食物建议少吃。

通常我们不会进行预防性的药物处理，但是一旦诊断为EGFR-TKI相关性腹泻，要及时评估，及时治疗。腹泻的治疗药物主要有肠道菌群调节剂、思密达、洛哌丁胺（易蒙停）。实际工作中，很多时候临床医生并没有给患者详细介绍这类药物的用法，从而导致患者的用药规范性欠理想，不能发挥药物的最佳疗效。因此，规范化用药至关重要。

思密达使用小贴士

首先来看思密达，思密达是粉剂，说明书中写到一包思密达加50 ml水。实际情况下，很多人觉得水的多少并不重要，有的能加半碗水，有的干粉倒入口中，再喝几口水，这些都是不正确的。

标准方法是，用有刻度的量杯或者婴儿奶瓶，准确加入50 ml水并混匀，在空腹时服用。为何要空腹，因为只有在空腹的时候，药物才能在消化道黏膜表面形成一层保护膜，而这层保护膜才能真正发挥其作用。如果在进餐后服用思密达，药物匀浆与食物混合，无法形成这层保护膜，也就不能发挥疗效了。

总之，思密达的用药注意事项主要有两点：一、水量不能多，也不能少；二、要空腹服用。例如上午出现腹泻，午餐前服用；下午出现腹泻，晚餐前服用；或者在餐后3小时以上服用。还有一个用药经验，思密达说明书中建议每日3次，每次1包，但是思密达的安全性非常高，如果腹泻比较严重，呈水样便，次数多，也可以每次用2包。此时要注意的是，2包思密达要配100 ml水，药物的量和水的配比要始终一致。

洛哌丁胺使用小贴士

第二种常用药就是洛哌丁胺。洛哌丁胺的正确用法是首次加倍剂量，即第1次吃2片，之后按照时间间隔或腹泻次数追加剂量，首剂2片后，再次出现腹泻，就再吃1片，或者首剂后4小时再吃1片，但是全天的极量不能超过8片。通常洛哌丁胺每日用量在6至8片时，腹胀等副作用会较为明显。最后，根据当天的腹泻情况，以及思密达、洛哌丁胺以及胃肠道调节剂的用量，决定第二天的用药。

EGFR-TKI相关性DILI的管理

EGFR-TKI相关性DILI也是常见的不良反应之一。与腹泻不同，轻度肝损害可没有临床症状，只能通过实验室检查发现。因此，在EGFR-TKI的用药过程中，尤其是前几个月，一定要密切监测其肝功能，一旦出现黄疸、厌食等症状，处理会比较棘手。监测方法也简单，谷丙转氨酶、谷草转氨酶等肝功能指标是判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。

这里需要强调的是，我们在处方EGFR-TKI前，需询问患者是否有相关的基础疾病，比如慢性乙型肝炎病毒携带者、活动期慢性乙型肝炎、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎等，并与患者进行充分的沟通，如果处于活动期慢性乙型肝炎，需同时进行抗病毒治疗。针对这部分患者，也建议加强肝功能的监测。

如何调整靶向药物的方案

对EGFR-TKI相关性腹泻和DILI，均要进行严重程度的评估。对于分级在1级到2级，通常不需要停靶向药，但是需对不良反应进行积极的治疗。但是对于分级在3级到4级的患者，基本建议停药并积极处理。经过处理，毒性反应恢复至1级，可以在医生指导下重新使用靶向药，同时加强监测。恢复使用靶向药后，不良反应可能再次出现，但也不是所有的不良反应均会再次出现。总体来说，是否要停药，何时停药，何时恢复用药，都需要在专科医生的指导下进行。

以二代EGFR-TKI达可替尼为例，如果使用达可替尼后出现不良反应确实有减量指征，也无需太过担心。既往研究显示，如果根据毒性反应调整达可替尼的用药剂量，并没有影响它的疗效。因此，需根据患者的耐受性制定出个体化治疗剂量。