301医院胡毅教授：非小细胞肺癌免疫治疗耐药后线治疗决策

奇迹资料室

本文来源：医脉通肿瘤科

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近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了令人瞩目的突破。但是随着临床应用的逐渐广泛，一部分患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后表现为短暂获益或不获益，提示免疫耐药的存在。目前，我们对免疫耐药机制的了解仍然有限，对免疫耐药机制的探索将为免疫治疗耐药的应对策略提供依据。在近日举行的2021年中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青年科学家论坛（CCTB）上，中国人民解放军总医院胡毅教授梳理了非小细胞肺癌免疫治疗耐药后线治疗决策。

免疫治疗耐药现状

免疫治疗的耐药模式主要包括原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指在肿瘤患者对初次免疫治疗无应答。可能的机制包括自身免疫功能低下、肿瘤免疫原性降低、肿瘤微环境的免疫抑制等。获得性耐药即由于肿瘤免疫逃逸机制的出现，接受免疫治疗的肿瘤患者在一段时间的初始反应后复发。可能的机制包括肿瘤衍生出新的耐药突变株及肿瘤微环境的变化等。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫治疗一线治疗原发性耐药的发生率为7%-27%，获得性耐药发生率为20%-44%。研究发现，免疫治疗的客观缓解率（ORR）与获得性耐药的发生率呈反比关系。

免疫治疗耐药发生机制

01

肿瘤内部机制

原发性和适应性耐药的肿瘤内在机制

在肿瘤细胞中特定的通路或基因会阻止免疫细胞浸润，或者抑制免疫微环境，使PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗难以发挥作用：

? PTEN表达缺失与MAPK通路激活；

? WNT信号通路持续激活；

? IFN-y信号通路缺失；

? PD-L1表达上调。

获得性耐药的肿瘤细胞内在机制

? 肿瘤抗原提呈出现缺陷；

? T细胞功能缺乏；①肿瘤发生各种逃逸突变：新原导致MHC分子提呈突变；②JAK突变和B2M突变；③JAK1、JAK2编码基因的功能缺失突变。

02

肿瘤外部机制

? 其他免疫检查点表达上调：TIM3、CTLA-4、VISTA、LAG-3、BTLA、TIM-3、TIGIT；
? lT细胞衰竭及表型改变；
? 免疫抑制细胞；
? 免疫抑制分子和免疫抑制细胞因子等；
? 宿主相关因素。

免疫治疗耐药后的治疗措施

针对PD-L1表达阳性的NSCLC患者，一线有明确的免疫治疗指导，但是一线治疗进展后的二线治疗目前没有统一的标准。克服免疫治疗耐药需消除或逆转抗原提呈和T细胞活化、T细胞转运和肿瘤浸润、肿瘤微环境中的T细胞杀伤活性三个重要环节中的抑制性因素。随着对免疫耐药机制的了解，针对免疫耐药患者的治疗正在探索中。

01

寡进展

获得性耐药通常表现为寡进展，最有效的处理方式为放疗和/或局部手术切除。局部消融治疗（LAT）在寡转移和寡进展NSCLC患者中的疗效和安全性已进行了许多研究，具有治愈潜力，可以消除病灶的耐药性，继续全身治疗，并推迟进一步的治疗时间。放疗可以产生远隔效应，增加疾病控制率和总体生存率。放疗联合手术可以进一步提高疗效。LAT手术证据最有力的是脑转移手术，而颅外转移瘤缺乏证据，主要包括肺和肾上腺转移瘤。

正在进行的免疫治疗寡进展临床研究

目前正在进行的免疫治疗寡进展临床研究多处于I/II期，集中在寡进展后使用放疗进行局部治疗，仍需大型多中心、随机、III期临床试验以验证疗效。

02

免疫联合治疗

免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗、免疫联合放疗以及不同靶点免疫检查点抑制剂联合是克服免疫治疗耐药的可选策略。

PD-L1单抗联合CTLA-4单抗

PD-1/PD-L1和CTLA-4是最早研发的免疫检查点抑制剂。理论上，CTLA-4的阻断可进一步激活T细胞功能，并与PD-1/PD-L1具有协同作用。CheckMate-227研究显示，PD-1单抗纳武利尤单抗联合低剂量CTLA-4单抗伊匹木单抗在一线治疗中能够为晚期NSCLC 患者带来生存获益。

然而，PD-L1单抗度伐利尤单抗联合CTLA-4单抗 tremelimumab用于既往接受过PD-1抑制剂治疗后耐药的IV期肺鳞癌的II期临床研究显示，在获得性耐药的患者中，两者联合后使用度伐利尤单抗维持治疗并未观察到活性。在原发性耐药的患者中，ORR仅为7.1%，该研究由于未达到预设阈值而停止。

PD-L1单抗联合TIGIT单抗

CITYSCAPE研究评估了TIGIT抗体tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的有效性和安全性，结果显示，该联合方案在ITT人群中表现出ORR和无进展生存期（PFS）的获益，ORR为37%，中位PFS为5.55个月，并且在PD-L1 TPS≥50%的亚组中联合治疗组的获益更为显著。

PD-1单抗联合LAG-3单抗

LAG-3单抗Relatlimab联合纳武利尤单抗在PD-1/PD-L1进展后的黑色素瘤患者的I/II期临床研究结果显示出一定的抗肿瘤活性，且在LAG-3表达≥1%的患者中疗效更佳。

PD-1单抗联合4-1BB单抗

4-1BB（CD137）为一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFR）。Utomilumab是一款全人源IgG2单克隆抗体，目前正在探索与PD-1抑制剂的联合应用。Ⅰb期临床试验入组多为既往治疗进展的患者，不排除免疫治疗进展。结果显示，Utomilumab联合帕博利珠单抗治疗实体瘤整体ORR达26%（6/23）。常见的不良事件包括皮疹、疲劳、发烧等，无3级及以上不良事件。

PD-L1单抗联合SEMA4D单抗

肿瘤抗原低表达导致免疫细胞浸润不足是导致原发性耐药的重要机制，联合相应措施将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”成为解决这一耐药机制的重要策略。临床前研究显示，SEMA4D抗体与免疫检查点抑制剂联用可增强T细胞的浸润和活化，从而持久地抑制肿瘤生长。Pepinemab是首个靶向SEMA4D的人源化单克隆抗体。CLASSICAL-Lung研究评估了Pepinemab联合PD-L1抗体avelumab是否能通过改善免疫微环境而增强免疫治疗作用。初步结果显示，联合方案在59%的免疫治疗进展的NSCLC患者中获益，似乎逆转了部分免疫耐药。

此外，免疫联合IDO1抑制剂、联合HDAC抑制剂、联合MDM2抑制剂等相关研究正在进行中。

总结

免疫介导的抗肿瘤过程复杂且处于动态变化中，包括肿瘤细胞、免疫细胞和信号转导介质之间的多种相互作用；

除PD-L1外，对免疫检查点抑制剂应答的有效预测性生物标志物尚未被确定为NSCLC的耐药标志物；

免疫联合放疗/化疗经证实可以有效的延缓和逆转免疫耐药的发生；

许多新的靶点和分子已被确认可能增强或调节抗肿瘤免疫活性，联合治疗的临床研究正在进行中；

免疫单药或免疫联合化疗耐药后的治疗目前仍是未被满足的需求。


专家介绍：


胡毅教授

? 解放军总医院肿瘤医学部主任、主任医师、教授、博士生导师
? 解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
? 中央保健委员会会诊专家中央军委保健委员会会诊专家
? 美国华盛顿大学访问学者
? 中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
? 北京医学会肿瘤学分会副主任委员
? 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
? CSCO非小细胞肺癌专委会常务委员
? CSCO小细胞肺癌专委会常务委员
? CSCO肉瘤和黑色素瘤专委会常务委员
? 世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员
? 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
? 中华医学会肿瘤学分会委员
? 国家自然科学基金委员会评审专家
? JCO中文版肺癌专刊执行主编

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