大细胞肺癌的发病与治疗详解；小细胞肺癌的免疫治疗

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一、大细胞肺癌的发病与治疗详解

随著社会的变迁发展，大众关心的健康问题也发生了很大变化。恶性肿瘤发病率越来越高，日益威胁广大人民群众的健康安全。肺癌已然成为我国恶性肿瘤发病率第一位，肺癌的防治已刻不容缓。

我们所说的肺癌，是一种疾病的统称。它按照病理类型，在临床上可分为不同的类型，包括大家相对了解的、也比较常见的腺癌、鳞癌、小细胞癌。还有一些少见类型，大家了解的较少，大细胞肺癌就是其中的一种。在肺癌的发病率中相对较低，下面让我们来了解一下大细胞肺癌。

▊ 发病因素

大细胞肺癌和其它病理类型的肺癌一样，确切的发病原因至今仍不能解释。经过多年的大量调查研究，目前认为可能与下列因素有关：

1.吸烟，几乎所有肺癌患者的发病与吸烟高度有关。

2.职业致癌因子，目前已被确认的致人类肺癌的职业因素包括石棉，无机砷化合物、铬及其他化合物等。

3.空气污染，被动吸烟、燃料燃烧和烹调过程中可能产生的致癌物。

4.少数自然界及医原性电离辐射。

5.不当饮食。

6.肺部既往疾病如肺结核、慢性支气管炎等患者易患肺癌。

7.遗传因素。

8.社会心理因素，一般认为不良生活事件使机体产生应激，出现抑郁、紧张、焦虑等负性情绪会导致机体内环境失衡，免疫功能紊乱而发生癌症。

9.其他危险因素 如内分泌状况、免疫状态、体重指数等与肺癌有一定关系。

▊ 发病率

大细胞肺癌的发生率相对较低，不同报道差别较大。男女之比为5∶1，男性明显多于女性。年龄均在40岁以上，平均58岁，表明大细胞肺癌患者发病年龄在所有肺癌中偏高。

▊ 分类

具体大细胞肺癌又有不同的亚型分类，根据其病理类型还可分为4类：

①大细胞神经内分泌癌。

②基底细胞样癌。

③淋巴上皮瘤样癌。

④透明细胞癌，更为罕见。

▊ 临床特点

1.病程短、易侵犯相邻肺叶。大细胞肺癌呈侵袭性生长，发展迅速，是高度恶性神经内分泌肿瘤，早期即可出现淋巴和血行转移，易侵及相邻肺叶。

2.好发于男性重度吸烟者。

3.以周围型病变多见，约占80%以上，肿块多为密度均匀的团块状阴影，周围欠规则，巨大，常伴纵膈淋巴结转移。

▊ 临床表现

肺大细胞癌的临床症状及表现与其他类型肺癌相似，均表现为咳嗽、咯血、胸痛等症状，晚期肺癌压迫邻近器官、组织或发生远处转移时，可以产生相应的压迫症状，如

①压迫或侵犯膈神经，引起同侧膈肌麻痹。

②压迫或侵犯喉返神经，引起声带麻痹声音嘶哑。

③压迫上腔静脉引起面部、颈部、上肢和上胸部肿胀。

④侵犯胸膜，可以引起胸腔积液。

⑤癌肿侵入纵隔，压迫食管，可引起吞咽困难。

⑥侵入和压迫位于胸廓上口的器官或组织，如第一肋骨、锁骨上动脉和静脉、臂丛神经、颈交感神经等，产生胸痛、颈静脉或上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍，霍纳综合征等。

▊ 诊断

还是以X线检查、电子计算机体层扫描（CT）、磁共振（MRI）、痰细胞学检查、支气管镜检查、经胸壁穿刺活组织检查、纵隔镜检查、胸腔镜检查、放射性核素肺扫描检查、转移病灶活组织检查、开胸探查为主。

▊ 治疗

目前大细胞肺癌的治疗与其他非小细胞肺癌相同，早期病变以手术为主的综合治疗，根治切除是治疗的关键。中晚期病变以化疗、放疗为主的综合治疗模式，化疗常用的方案可参照小细胞肺癌治疗方案，如EP、CE、CAP、MVP方案等。因为大细胞肺癌占比较小，受限研究对象有限，国际上也有一些治疗的新进展的个案报道，但缺乏大规模群体的研究证实，治疗上的进展仍有待进一步开展循证医学研究的探索。

▊ 预后

通常大细胞肺癌属于未分化癌，具有一定的神经内分泌分化功能。大细胞肺癌预后很差，据报道5年生存率很低，Ⅰ期为28%，Ⅱ期仅为2%。近几年报告的资料表明，在整个非小细胞肺癌（NSCLC）中，大细胞肺癌的预后最差，如一般报告大细胞肺癌术后的5年生存率为26.7％～30％(而腺癌为34.1％～36.3％，鳞癌为42.5％～46.8％)，特别是Ⅲ期患者几乎为零。


二、小细胞肺癌的免疫治疗

众所周知，随着社会的发展，生活节奏也越来越快，人们的生活水平越来越好，而癌症的发生机率也越来越高，其中肺癌又是最为常见的一种恶性肿瘤。在我的临床工作中，相对于其他类型的肺癌，小细胞肺癌占比也不少，但苦于治疗手段的限制，这类肺癌的患者普遍预后较差。一些目前国际上新的治疗手段虽然也在小细胞肺癌的治疗中有所研究和应用，仍缺乏有力的循证医学的证据，但这并不妨碍相关研究的探索。

在之前的文章中，我为大家介绍过关于肺癌不同的知识，也介绍过关于免疫疗法的一些内容了，今天，我就直接进入主题——小细胞肺癌的免疫治疗，主要介绍一下小细胞肺癌的免疫治疗的那些事。



既往的研究中，免疫治疗也已经在非小细胞肺癌的治疗中取得了一些的成果，少数的患者也在研究中获益。那么，真实世界中，小细胞肺癌患者在目前临床治疗中是否也可以从免疫治疗获益呢？

现今小细胞肺癌的主要免疫治疗药物：

1、CTLA-4抑制剂：

第一个在SCLC开展研究的是CTLA-4抑制剂“伊匹木单抗（lpilimumab）”。2013年欧洲学者首先报道了lpilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III期临床研究结果，并没有支持II期的研究结论。因此，目前还没有足够多的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。

2、O药（Opdivo-纳武单抗）单药或O药联合lpilimumab：

Checmate-032研究是一项正在开展的I/II期开放性临床研究，初步研究结果表明，入组SCLC队列的216例一线或多线既往治疗失败的患者中，O药单药的ORR为11%，O药联合lpilimumab的ORR为25%，随访2年后，中位OS为7.9个月。而两条生存曲线在随访2年后，都趋于平台期，可见获益病人可持续生存获益。基于II期研究结果，继续予O药联合lpilimumab方案进行III期研究。在ASCO2017年会上公布了Checmate-032III期研究的最新进展，结果表明，O药联合lpilimumab可获得较O药单药更高的ORR（23%vs11%）和OS（7.8个月vs4.1个月）。基于以上结果，NCCN指南推荐O药联合lpilimumab作为SCLC患者二线治疗备选方案。但是需要特别提出的是，虽然数据表明了联合用药方案的疗效，但联合用药的毒副作用很大，目前还没有任何国家批准该方案。

3、K药（Keytruda-派姆单抗）：

2017年8月16日，JCO杂志公布了Keynote-028的一项IB期研究：即K药用于广泛期小细胞肺癌治疗的临床试验数据。一共入组了24名PD-L1阳性的晚期小细胞肺癌患者接受K药治疗，平均随访了9.8个月，结果表明，ORR为35%，中位PFS仅1.9个月，中位OS为9.7个月，12个月的总生存率35.7%。但是该研究仅处于起步阶段，从公布的数据来看，PD-L1抗体治疗SCLC具有良好的耐受性，单药治疗疗效较高，但由于病例数较少，因此还是需要进一步探索的。

4、T药（Tecentriq即Atezolizumab-阿替唑单抗）：

T药在实体肿瘤中的IA期研究中，也入组了SCLC的患者。研究结果显示，药物耐受性良好；在全组患者中，中位PFS可达1.5个月，中位OS可达5.9个月。在TC2/3或IC2/3亚组中，患者的中位OS可达20.1个月，该探索研究初步说明了T药在SCLC治疗中获益的可能性。但最终结果还仍需进一步的研究。

总体而言，免疫治疗在SCLC的领域已有了一定的探索。主要有以下四个特点（也可以说是不足之处）：

1.主要针对一线、二线及维持治疗，主要针对广泛期患者，对于局限期的研究相对较少。

2.研究以联合治疗为主，包括与化疗与靶向药物的联合等等。

3.有关Biomarkers研究以探索性研究为主，作为筛选标准的研究较少。

4.中国参与的相关研究比较有限（受药物）。

SCLC的治疗任重道远，对于SCLC分子机制的研究和耐药原因的探索，是突破SCLC治疗的困境的基础。至于哪些患者，能够从免疫治疗中获益？SCLC的治疗中联合治疗的最佳时机、理想模式是什么？包括联合药物、用药剂量、用药时间等问题都需要未来进一步的研究来寻求答案。

但相信随着临床试验数据的不断丰富，临床经验的不断积累，免疫治疗必然会在不久的将来，在SCLC的治疗中起到越来越重要的作用，成为临床治疗中医务人员的选择。


本文来源：医科院肿瘤医院李峻岭医生的微信公众号

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