【给无助的你】——肺癌实用速查手册（攻略）

大墨墨健康

来源于网络：关于基因疗法的基础知识


免疫检查点抑制剂Immune Checkpoint inhibitor
1 基本知识
免疫细胞（immune cell）是白细胞的俗称，包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等，也特指能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等，淋巴细胞是免疫系统的基本成分。
淋巴细胞包括 T淋巴细胞（CD3+）、B淋巴细胞（CD3-CD19+）、NK细胞（CD3-CD16+CD56+），其中，T细胞是淋巴细胞的主要组成。
T淋巴细胞：就是胸腺依赖淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte），简称T细胞。
抗原提呈细胞：antigen presenting cell（APC），是指具有摄取、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，又称为辅佐细胞。
树突状细胞：Dendritic cells, DCs，是一类重要的专职抗原提呈细胞（APC），虽在体内的数量较少，但具有超强的抗原提呈能力，而且能够活化初始T细胞。
从历史角度来看，免疫治疗在肺癌方面的成功先例极少。鲜见的成功先例在某种程度上令人得出肺癌无免疫性的观点。根据文献报道，多数晚期患者出现了免疫抑制现象，此类患者群体的外周淋巴及肿瘤淋巴细胞计数均出现降低。作为一类淋巴细胞，调节性T细胞(Tregs-CD4+)在肿瘤免疫监视的抑制方面发挥了关键性作用，研究发现，与其他T细胞亚群相比，肺癌患者外周血液及肿瘤环境中的调节性T细胞水平较高。CD4+ Tregs 细胞同样可对细胞毒性T淋巴细胞(CD8+ T 细胞)具有抑制作用，而后者则具有肿瘤细胞杀伤、肿瘤免疫监视及免疫记忆功能。
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)抑制性通路可对T细胞的活化具有抑制作用。CTLA-4为在T细胞活化早期表达于细胞表面的一种受体，可与其配体CD80 或CD86进行结合。该抑制性信号促使T细胞钝化，从而对共刺激信号进行平衡。
癌细胞逃脱免疫系统的另一种方式是，借助于机体或肿瘤特异机制，通过适应性免疫抵抗，引起肿瘤特异性T细胞失能。癌症对抑制性通路，如程序化细胞死亡分子-1 (PD-1)通路的利用即为这类特异机制的一种。业已发现，肺部肿瘤可在其细胞表面表达程序化细胞死亡分子-1 配体(PD-L1)，已知该分子是位于T细胞表面的PD-1受体。该通路可导致T细胞下调及抑制。
PD-1受体可与其配体(PD-L1/B7-H1)进行结合，对T细胞进行抑制，并下调T细胞应答。肿瘤通过在细胞表面上表达PD-L1，从而特异性利用该通路。因而肿瘤可直接抑制具有抗肿瘤能力的细胞毒性T细胞活性，这就是适应性抗性。可通过单克隆抗体阻断PD-1或PD-L1对这种抗性进行阻断，从而增强T细胞应答。
  
2 免疫检查点抑制剂
2.1 CTLA-4抑制剂
2011年3月，美国FDA批准了一种可特异性中和人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的全人源单克隆抗体易普利姆玛(Ipilimumab，商品名为Yervoy，百时美施贵宝产品)，以用于治疗不可切除的或转移性的黑色素瘤。
在正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原抗体复合物的形成）和第二信号（B7 介导的活化信号）双活化。而CTLA-4与B7结合将产生抑制性信号并抑制T 细胞活化。
Ipilimumab 可阻断CTLA-4与B7 结合，从而去除免疫抑制效应，并调动特异性抗肿瘤免疫反应。
剂量和给药方法
Ipilimumab推荐剂量为3 mg/kg，在90 min内滴注完毕，每3周1次，连续使用4个周期。
该药起效缓慢，可能在用药12周后才可观察到疗效。约10%~20%的患者在治疗后的初次评效中表现为疾病进展，但在随访过程中显示出疗效，疗效出现的早晚与患者的生存期长短无相关关系，只要能观察到疗效，最终患者都可显著获益。
剂型和规格
50 mg/10 mL (5 mg/mL)（7200美元）和200 mg/40 mL (5 mg/mL)(28800美元)。
对于100kg的病人，一个周期价格是43200美元，四个周期是172800美元。
警告和注意事项
由于T-细胞激活和增殖YERVOY可导致严重和致命性免疫介导不良反应。这些免疫介导反应可能累及任何器官系统；但是，最常见严重免疫介导不良反应是小肠结肠炎、肝炎、皮炎（包括毒性表皮坏死）、神经病变和内分泌病变。这些免疫介导反应大多数在治疗期间最初表现；但是，少数发生在终止YERVOY后几周至几个月。
非小细胞肺癌相关临床结果：
Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22547592
实验组收入了204名IIIB/IV的非小细胞肺癌病人，一线化疗方案采用卡铂/紫杉醇方案，按1：1：1分成三组，第一组：四个疗程的Ipilimumab联合卡铂/紫杉醇化疗，再接二个疗程的卡铂/紫杉醇化疗，第二组：二个疗程的卡铂/紫杉醇化疗，再接四个疗程的Ipilimumab联合卡铂/紫杉醇化疗，第三组：六个疗程的卡铂/紫杉醇化疗。
实验结果：免疫相关无进展生存期分别为5.5个月，5.7个月和4.6个月平均无进展生存期分别为4.1个月，5.1个月和4.2个月，平均有效率分别为21%，32%，14%，平均生存期分别为9.7个月，12.2个月和8.3个月，3级以上免疫相关副作用分别为20%，15%和6%（第1组：第2组：第3组）。
2.2 PD-1和PD-L1抑制剂
（1）默克（Merck）的PD-1抑制剂Lambrolizumab（MK-3475）
Phase I Study of Single Agent MK-3475 in Patients With Progressive Locally Advanced or Metastatic Carcinoma, Melanoma, and Non-Small Cell Lung Carcinoma
Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724846
疲劳（22%），皮疹（18%）和瘙痒（14%）是最常见的药物相关不良事件（绝大部分为1/2级）。3/4级不良事件发生率为10%。药物相关肺炎出现了4例，所有的均为1/2级。3/4级的甲状腺机能减退和甲状腺机能亢进各发生1例。
Interim Data for Merck’s MK-3475, an Investigational Anti-PD-1 Immunotherapy, in Previously Treated Patients with Non-Small Cell Lung Cancer to be Presented at 15th World Conference on Lung Cancer
38位患者，单药10mg/kg每三周，客观应答率：irRC->24% RECIST->21%，最常见的AE（发生率16%）：疲劳、皮疹、瘙痒，13%的患者发生1-2级腹泻，1位患者发生药物相关的3级肺水肿。
http://www.51qiji.com/forum.php?mod=viewthread&tid=11868
（2）百时美施贵宝（BMS）的PD-1抑制剂Nivolumab (BMS-936558)
Nivolumab是一种抗PD-1抗体，该抗体可阻断PD-1与PD-L1以及PD-L2相结合。共有129例肺癌患者参加了这项试验，进行了3种不同剂量水平的检测：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg。今年，我们发现，鳞状和非鳞状细胞癌的应答率都非常相似。至少3-mg/kg剂量水平组鳞癌和非鳞癌患者的应答率为20％-25％。去年，鳞癌患者的应答率较高，所以这是包括了2012年欧洲肿瘤内科学会上公布的数据的最新资料。
       我们也公布了生存数据。我们看到，中位总生存期在9个月范围内，如果你观察下不同剂量水平，3-mg/kg剂量水平组似乎表现良好，然而，3-mg/kg剂量组患者数量较少。与1-mg/kg剂量水平组相比，3-mg/kg及10-mg/kg剂量水平组的应答率整体生存率较高。我们也看到2年总生存率在14％左右。这是非常令人兴奋和吸引人的，尤其是这一患者人群中大多数患者既往曾采用至少3或4种疗法治疗。
http://www.51qiji.com/thread-11843-3-1.html
最常见的不良事件，无论因果关系，有乏力，食欲下降，腹泻，恶心，咳嗽，呼吸困难，便秘，呕吐，皮疹，发热，头痛（表S3 - A在补充附录）。常见的治疗相关的不良事件包括疲劳，皮疹，腹泻，皮肤瘙痒，食欲下降，恶心。296例患者中有41例观察到3或4级治疗相关不良事件（14％）。药物相关的严重不良事件发生在32人身上（11％）。
免疫相关副作用，包括肺炎，溃疡性结肠炎，白癜风，肝炎，垂体炎，甲状腺炎。
肝或胃肠道不良事件的处理方式是停药，并在必要糖皮质激素的给药。这些事件（如腹泻33例，其中包括3或4个三级事件和11例患者身上表现的高丙氨酸转氨酶水平，包括两个3或4级事件）在所有情况下是可逆的。内分泌失调的处理是调整治疗。一旦不良事件已成功被控制住，抗PD -1抗体的治疗又重新开始。
药物相关性肺炎的发生有9例（3％） 。 3级或4开发的肺炎3例（1％）。没有发现肺炎的发生和肿瘤类型，剂量水平，或给药次数之间的明显关联。6例患者的早期肺炎治疗通过停药，糖皮质激素给药，或两者同时进行可逆。在3例肺炎中，infliximab, mycophenolate，或二者均用于附加免疫抑制，但是，由于患者数量很小并且结果不一，数目前还不清楚这种治疗的有效性。出现三例与药物相关的因肺炎死亡。
（3）罗氏（Genentech/Roche）的PD-L1抑制剂MPDL3280A
        MPDL3280A是一种基因工程抗体，靶向于肿瘤细胞上的一种名为PD-L1的蛋白，肿瘤利用这种防御机制欺骗机体免疫系统中的T细胞，使之保持失活（inactive）状态。一旦T细胞能够识别肿瘤，它们能够生长和繁殖并更有效地攻击癌细胞。        
在一项由175名肾细胞癌、黑色素瘤、胃癌、肉瘤及淋巴瘤患者参与的Ⅰ期临床试验中，MPDL3280A分三种不同剂量（10,15,20 mg/kg）经静脉注射，每三周给药一次。
Paz-Ares教授说与接受化疗的NSCLC患者还不到10％的有效率相比，这样的有效率相当高了。Soria教授及其团队分析了MPDL3280A在吸烟患者及非吸烟患者中的疗效，发现在吸烟者中的有效率（26％，n=43）高于非吸烟者（10％，n=10）。他解释说同非吸烟患者相比，吸烟患者的病情更为复杂，在基因和分子水平上的变异度更大。Soria教授认为吸烟患者的基因突变率较更高，这可能造成免疫活性增强，因此吸烟患者的免疫系统更易被激活从而攻击癌细胞。
        Soria教授及其团队还利用免疫组化技术（IHC）分析了肿瘤细胞中PDL1的表达，约有半数（n=26）的肿瘤患者存在PD-L1的表达（IHC1,2,3），该组的总有效率为31％（n=8）。在为数不多的高度表达PD-L1（IHC3）的患者（n=6）中有效率高达83％（n=5）。罗氏目前正在开发一种诊断工具，来鉴别哪些患者（如PD-L1蛋白检测阳性）最有可能从MPDL3280A治疗中受益。
        在该项研究中，MPDL3280A耐受性良好，没有出现需要限制剂量的副作用。大多数的不良事件都是短暂性且不严重的。研究中未在任何患者中观察到肺部炎症。罗氏及一些研究人员相信，抗PD-L1药物比抗PD-1药物具有更高的选择性，并可能减少肺脏及其他器官的炎症。
（4）其它：Curetech/Teva的PD-1抑制剂CT-011（黑色素瘤和肾癌2期临床中），阿斯利康（AstraZeneca）旗下Medimmune的PD-L1抑制剂MEDI 4736（1期实体瘤临床中）和百时美施贵宝（BMS）的PD-L1抑制剂BMS-946559（1期实体瘤临床中）。
（5）PD-L1表达与药物疗效的相关性
  
在旧的或者新的未接受过治疗的由福尔马林固定，石蜡包埋的肿瘤样品上使用小鼠抗人标本PD-L1的单克隆抗体5H1做PD-L1免疫组化分析。PD-L1阳性被定义每一个标本有超过5％的表达，有多个病理样本的患者只要有一个样本达标则被认为是PD-L1阳性。
PD-L1表达检测方法需要改进。
（6）正在进行的临床试验
Study of Nivolumab (BMS-936558) in Combination With Gemcitabine/Cisplatin, Pemetrexed/Cisplatin, Carboplatin/Paclitaxel, Bevacizumab Maintenance, Erlotinib, Ipilimumab or as Monotherapy in First-Line or in Switch Maintenance in Subjects With Stage IIIB/IV Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... ivolumab&rank=4
2期单药或者联合化疗、单抗、特罗凯一线治疗晚期非小细胞肺癌
临床地点：美国和加拿大

Study of Nivolumab (BMS-936558) in Subjects With Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Received At Least Two Prior Systemic Regimens
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... volumab&rank=10
2期单药三线治疗非小细胞鳞癌，单组，无安慰剂
临床地点：美国和欧洲
入组标准：
18岁以上的3B/4期或者复发的非小细胞肺鳞癌病人；
身体评分PS小于2分；
经历了铂类化疗和二线治疗；
有可测量的病灶；
排除标准：
未经治疗的脑转移；
软脑膜转移；
需要激素治疗或者其它免疫治疗的病人；
免疫检查点抑制剂治疗史；
自身免疫性疾病；
间质性肺炎。

Study of BMS-936558 Compared to Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... volumab&rank=23
3期单药二线治疗非小细胞鳞癌，双组，对照组为泰素帝
临床地点：美洲、欧洲

A Study Of MPDL3280A in Patients With PD-L1-Positive Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... PDL3280A&rank=3
2期单药治疗晚期非小细胞肺癌，单组，无安慰剂。
临床地点：美国，欧洲
入组标准：
3B/4期或者复发的非小细胞肺癌病人；
PD-L1表达阳性；
身体评分PS小于2分；
预计生存期大于3个月；
有可测量的病灶；
足够的肝功能和内分泌功能；
排除标准：
3周之内接受了抗肿瘤治疗（指化疗或者激素治疗）；
7天之内接受了抗肿瘤治疗（指激素替代药物或者口服靶向药）；
4周之内接受了临床试验；
组1和组2不接收脑转病人，组3接收治疗过的脑转病人；
软脑膜转移；
控制不了的肿瘤疼痛；
控制不了的高钙血症。

A Study of MPDL3280A Compared With Docetaxel in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer After Platinum Failure
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... PDL3280A&rank=4
2期单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌，双组，对照组为泰素帝
临床地点：美国，欧洲，韩国
入组标准：
大于等于18岁的3B/4期或者复发的非小细胞肺癌病人；
代表性的石蜡包块肿瘤组织；
前次铂类化疗在半年内进展；
有可测量的病灶；
身体评分PS小于2分；
排除标准：
活动的或者未处理的脑转移；
自身免疫性疾病史；
非小细胞肺癌之外的原发恶性肿瘤（5年内）；
特发性肺纤维化，药物相关肺炎，机化性肺炎，CT确诊的其它肺炎；
放射性肺炎史（放疗区域内）是允许的；
泰素帝治疗史；
免疫检查点抑制剂治疗史；
活动性肝炎（乙肝和丙肝）。

PD-1, PD-L1, CTLA-4

大墨墨健康

~~~~~~~~~~~~~~

大墨墨健康

~~~~~~~~~~~~~~~

大墨墨健康

~~~~~~~~~~~~~~~~

大墨墨健康

~~~~~~~~~~~~~~

大墨墨健康

~~~~~~~~~~~~~~~~~

大墨墨健康

~~~~~~~~~~~~~~~

大墨墨健康

~~~~~~~~~~~~~~~~