爸肺腺晚期骨转，做了9次基础化疗和1次脊椎放疗，现边化疗边试靶向药，分享经验与...

419808415

419808415 发表于 2014-8-24 23:14
近日，科学家在一项新研究中已经确认了先前未知的能驱动肺癌发展的基因突变。在新的研究中，科学家确定了 ...

阿斯利康（AstraZeneca）5月8日宣布，启动免疫疗法MEDI4736的III期项目。MEDI4736是一种单克隆抗体，靶向细胞程序性死亡配体1（PD-L1），目前正开发用于非小细胞肺癌（NSCLC）和其他癌症的治疗。III期NSCLC项目的首个研究PACIFIC，将在已完成放化疗且无迹象表明肿瘤恶化的局部晚期、不可切除性（III阶段）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，将调查MEDI4736相对于安慰剂对疾病无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的改善。PACIFIC试验是MEDI4736在在这一患者群体中的首个关键研究。
MEDI4736是一种全人源化单克隆抗体，靶向细胞程序性死亡配体1（PD-L1）。来自PD-L1的信号帮助肿瘤逃避免疫系统的检查。MEDI4376能够阻断这些信号，对抗肿瘤的免疫逃避战术。目前，阿斯利康正在开发MEDI4736及其他免疫疗法（IMTS），用于增强患者的免疫系统以攻击癌细胞。
PACIFIC试验预计将在全球100多个网点招募702例患者。

419808415

转自：http://www.51qiji.com/thread-40021-1-1.html
晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）
2014-08-04 18:21 来源：中华结核和呼吸杂志 作者：中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟
字体大小 - | +
本文从驱动基因检测、EGFR-TKI、ALK和ROS-1融合基因抑制剂、血管生成抑制剂等方面详细阐述晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗，最终得出：
对于功能状态评分0~1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA批准）；
对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺钼联合重组人血管内皮抑制素。
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占肺癌的85%以上，而且大部分就诊时已属晚期。
近年来在NSCLC的治疗上，化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组与中国肺癌防治联盟组织相关专家讨论了晚期NSCLC分子靶向治疗的相关问题，并形成了适合我国国情的晚期NSCLC分子靶向治疗专家共识（2013版）。
1.驱动基因检测
1.1. 表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突变
大量研究结果表明，EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子18~21，其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗敏感的突变（EGFR敏感突变）。
多项研究结果证实，在非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%，腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌可高达60%~70%，而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率[1-2]，因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识。
肿瘤部位的手术切除标本、组织活检标本和细胞学标本都可用于EGFR基因突变的检测。无论采用哪种标本，均应保证标本含有至少200~400个肿瘤细胞。血液标本用于EGFR基因突变检测的方法尚不成熟，敏感度不如组织标本，建议暂不作为常规检测项目。检测标本需要由有经验的病理科医生负责质量控制[2]。
目前EGFR基因突变的检测方法很多，包括直接测序法、基于实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）基础上的方法，如蝎形探针扩增阻滞突变系统法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpionARMS）、片段长度分析及变性高效液相色谱技术等，各有优缺点，目前对于哪种方法更具优势尚未达成共识。
DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例在50%以上，至少不低于30%。基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法）较直接测序法更加敏感，可检测样品中1.0%~0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。
ARMS方法操作简单，是目前临床上较常用的方法之一，但只能检测已知的突变，且标本需进行预处理，检测费用较高。
1.2. 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因
ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，其中棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK的融合（EML4-ALK）为最常见类型。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者。
NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%[4]。目前检测ALK融合基因的常用方法主要有荧光原位杂交技术（FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学方法（IHC）。
FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法，但价格昂贵，操作规范要求较高，尚不适用于ALK阳性患者的筛查。实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高，但需要特定的试剂盒和仪器，目前已经有获得我国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于临床检测的实时荧光定量PCR商业化试剂盒。
IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前具有高亲和力的D5F3（cellsignaling）和5A4（Abeam）抗体特异度和敏感度分别达到了100%和95%~99%。VentanaALK融合蛋白IHC诊断试剂盒在不影响特异度的前提下，进一步提高了敏感度，与FISH结果的吻合率达到98.8%，可重复性达99.7%，已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者。
实验室检测时应根据组织标本类型和实验室条件选择合适的检测技术，标本的质量控制应由有经验的病理科医生负责，当怀疑一种技术的可靠性时，可以采用另一种技术加以验证[4]。
1.3. ROS-1融合基因
R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发现的NSCLC驱动基因，CD74-ROS-1为其常见类型，在NSCLC患者中的发生率约为1%[5]，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无重叠。
ROS-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相似，提示这两种突变亚型可能有着共同的致病机制。用于检测ROS-1融合基因的方法有多种，但目前最常用的检测方法是FISH法[5]。
结论：
NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因突变检测；
EGFR检测标本需要经过病理科医生进行质量控制，选用合适的检测方法进行检测，推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS法；
对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和ROS-1融合基因检测；
建议有条件的单位同时进行EGFR基因突变、ALK和ROS-1融合基因检测。
2.EGFR-TKI
2.1. 一线治疗
2009年报道的IPASS研究是一项大型国际多中心随机对照的III期临床研究[6]，主要终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线应用吉非替尼的PFS显著优于一线应用卡钼联合紫衫醇的患者，两组PFS分别为9.8和6.4个月，吉非替尼组的客观缓解率（ORR）也显著提高，耐受性良好，生命质量显著改善。
但两组的总生存期没有差异，可能与较高比例患者后续接受交叉治疗或其他有效治疗有关。这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究，开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门。
WJTOG3405研究是一项开放、多中心、随机对照的III期临床试验，在177例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线应用吉非替尼或顺铂/多西紫杉醇的疗效，结果显示两组PFS分别为9.2和6.3个月，吉非替尼组显著优于顺铂/多西紫杉醇组[7]。
NEJ002研究在230例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者比较了一线应用吉非替尼或卡铂/紫衫醇的疗效，结果显示吉非替尼组的PFS显著优于卡铂/紫杉醇组（10.8和5.4个月）[8]。
OPTIMAL是一项由中国胸部肿瘤研究组（CTONG）发起的随机、DI期临床研究，在165例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线接受厄洛替尼与吉西他滨/卡铂的疗效。结果显示两组的PFS分别为13.1和4.6个月，厄洛替尼组显著优于吉西他滨/卡铂组0.16，，厄洛替尼组的生命质量显著优于化疗组，而两组的总生存期无差异[9]。
但亚组分析显示仅接受化疗的患者生存期很短，中位总生存期为11.7个月（21例），仅接受EGFR-TKI的患者中位总生存期为20.6个月（33例），EGFR-TKI治疗后接受化疗的患者中位总生存期则长达30.4个月（94例），提示EGFR-TKI对于EGFR基因敏感突变患者的生存改善作出了重要贡献[10]。
EURTAC研究相当于在高加索人群中进行的OPTIMAL研究，即在EGFR基因敏感突变的患者中比较了一线厄洛替尼与化疗的疗效。174例患者随机接受厄洛替尼治疗或化疗，主要研究终点为PFS，结果表明，两组的PFS分别为9.7和5.2个月，厄洛替尼组显著优于化疗组[1]。
近期，一项随机III期临床研究（FASTACT-II）结果提示，在非选择性晚期NSCLC患者中，双药化疗联合间插厄洛替尼一线治疗6个周期，继以厄洛替尼维持治疗与对照组（双药化疗加安慰剂）的PFS分别为7.6和6.0个月，总生存期分别为18.3和15.2个月。
对EGFR基因突变状态的亚组分析结果显示，仅EGFR基因敏感突变的患者获益，而EGFR野生型患者并未从这种治疗模式中获益[12]。
一项国际多中心随机对照的III期临床研究LUX-LUNG3结果显示，对于晚期EGFR基因敏感突变的肺腺癌患者，不可逆ErbB家族抑制剂阿法替尼一线治疗后的PFS显著优于顺钼/培美曲塞，两组的PFS分别为11.1和6.9个月，阿法替尼组的0RR也显著改善，两组分别为56%和23%[13]。
另一项针对亚裔人群的随机对照III期临床研究LUX-LUNG6结果显示，对于晚期EGFR基因突变的肺腺癌患者，主要终点PFS阿法替尼一线治疗显著优于吉西他滨/顺铂，两组分别为11.0和5.6个月，ORR也显著获益，两组分别为66.9%和23.0%[14]。
EGFR-TKI的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻。
第一代EGFR-TKI不良反应的发生率在50%以上，但通常较轻微，3级以上的不良反应发生率约为2%~10%，较少见而严重的不良反应为间质性肺炎，其发生率约为1%，要特别加以重视，因间质性肺炎发生后，如处理不当或不积极，可导致患者死亡；第二代EGFR-TKI（阿法替尼）较第一代EGFR-TKI的不良反应发生率更高且更为严重。
结论：
对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFR-TKI（许多国家已批准吉非替尼和厄洛替尼为一线治疗药物，但我国只批准了吉非替尼，美国和我国台湾已批准阿法替尼为一线治疗药物）；
对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗。
2.2 维持治疗
在中国进行的INFORM研究比较了吉非替尼与安慰剂用于晚期NSCLC维持治疗的疗效。结果表明吉非替尼组的PFS较安慰剂组显著延长，两组分别为4.8和2.6个月，其中吉非替尼治疗的EGFR基因敏感突变亚组的PFS延长更为显著，两组PFS分别为16.6和2.8个月（HR=0.17），表明晚期NSCLC患者，特别是EGFR基因敏感突变的患者可以从吉非替尼维持治疗中获益[5]。
在另一项III期试验（WJTOG0203）中，604例IIIb或IV期NSCLC患者随机分为2组，一组接受3个周期的标准一线化疗，然后使用吉非替尼维持治疗，另一组接受6个周期的含铂方案化疗。单纯化疗组的PFS为4.3个月，而化疗后吉非替尼维持治疗组的PFS为4.6个月。
尽管两组总生存期差异并无统计学意义，但在腺癌亚组，单纯化疗组总生存期为14.3个月，而吉非替尼维持治疗组总生存期显著提高，为15.4个月[16]。
一项厄洛替尼用于维持治疗的荟萃分析（纳入SATURN、ATLAS和IFCT-GFPC0502研究）结果显示，厄洛替尼能够延长一线化疗后疾病控制的晚期NSCLC患者的PFS和总生存期。
所有亚组患者都能从厄洛替尼维持治疗中获益，但女性、非吸烟、非鳞癌患者获益最大，可能与这些人群EGFR突变率较高有关[17]。SATURN研究的亚组分析结果发现，EGFR基因敏感突变的患者使用厄洛替尼维持治疗较安慰剂组的PFS显著延长[18-19]
结论：对于一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗。
2.3. 二线及后续治疗
纳入4项II/III期临床研究的荟萃分析结果显示，对于未经选择的亚裔复治晚期NSCLC患者，吉非替尼治疗的进展风险较多西他赛降低了19%，客观缓解率提高了117%[20]。INTEREST研究中国亚组的分析结果显示，吉非替尼与多西他赛的客观缓解率分别21.9%和9.1%，其中腺癌亚组的中位PFS为5.4和3.9个月[21]。
韩国III期KCSG-LU-801研究结果显示，亚裔不吸烟晚期腺癌患者二线使用吉非替尼与培美曲塞的客观缓解率分别为58.8%和22.4%，中位PFS为9.0和3.0个月[22]。BR.21研究结果显示，在未经选择的复治晚期MSCLC患者中，厄洛替尼组和安慰剂组的总生存期分别为6.7和4.7个月，差异有统计学意义[23]。
TITAN和HORG两项研究比较了厄洛替尼与多西他赛、培美曲塞的疗效，结果显示，厄洛替尼与标准二线单药化疗多西他赛或培美曲塞的疗效相当，但耐受性更好[24-25]。
国内开展的埃克替尼与吉非替尼疗效比较的III期非劣效性ICOGEN研究中[26]，未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼与吉非替尼的PFS分别为4.6和3.4个月，表明未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼疗效不劣于吉非替尼。
吉非替尼与厄洛替尼疗效对比的研究[27-28]及吉非替尼与埃克替尼疗效对比的研究[26]结果均提示，3种EGFR-TKI作为二线治疗对晚期NSCLC患者的疗效相似。
国际多中心的TAILORIII期临床研究结果显示，EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和总生存期均显著短于多西他赛[29]。多西他赛与厄洛替尼的PFS分别为2.9和2.4个月，6个月的无进展生存期率分别为27.3%和16.5%。
同样，DELTA研究结果也证实EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和ORR均差于多西他赛，两者的PFS分别为1.3和2.9个月，ORR分别为5.6%和20.0%[30]。
CTONG0806研究结果显示，二线使用培美曲塞或吉非替尼治疗EGFR野生型非鳞癌的晚期NSCLC患者的PFS分别为4.8和1.6个月，疾病控制率（DCR）分别为61.3%和32.0%[31]。
上述3项研究结果均表明，EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗应首选化疗。
结论：
EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用于晚期NSCLC患者的二线或三线治疗，而对于EGFR基因敏感突变的患者则优先推荐EGFR-TKI；
EGFR野生型的患者不建议优先推荐EGFR-TKI二线治疗。
2.4. 老年及功能状态评分低患者的治疗
老年（70岁以上）肺癌患者由于器官功能较差和合并症的存在，常难以接受含铂的双药化疗，而EGFR-TKI因为耐受性良好，可以考虑一线使用。
在一项综合3个NEJ研究（001，002，003）的分析中，一线吉非替尼与化疗治疗EGFR基因敏感突变的老年晚期NSCLC患者的结果显示，ORR为73.2%和26.5%，PFS为14.3和5.7个月，均有显著差别[32]，其中NEJ002显示老年与中青年患者一线吉非替尼治疗的毒性和生命质量无差异。
该研究结果表明EGFR基因敏感突变的老年患者一线使用吉非替尼的疗效较好，其毒性可以耐受。另外一项厄洛替尼与安慰剂治疗不能耐受一线化疗的晚期NSCLC患者的随机III期临床研究（TOPICAL）结果显示，厄洛替尼较安慰剂的疾病进展风险降低了17%[33]。
老年或功能状态评分差的患者应用吉非替尼或厄洛替尼与单药化疗疗效的汇总分析，EGFR-TKI组汇总了5项研究，共330例患者，单药化疗组汇总了10项研究，共1095例患者，结果显示EGFR-TKI组的0RR为18%，DCR达到50%，而单药化疗组的ORR为12%，DCR为36%[34]。
WJTOG0402研究结果显示，对于老年腺癌患者一线应用吉非替尼的ORR为20%，DCR为47%，中位PFS为2.7个月，中位总生存期为11.9个月。最常见的毒性反应是皮疹，其他的包括腹泻、食欲减退、肝功能障碍和贫血等，但所有的毒性反应均轻微且容易处理。
不吸烟患者的ORR为43%，DCR为57%，中位PFS为7.1个月，中位总生存期为13个月，提示在优势人群的老年患者或功能状态评分较差的患者，一线使用吉非替尼有较好的疗效及良好的耐受性[35]。
结论：
对于EGFR基因敏感突变的老年患者，推荐使用EGFR-TKI（吉非替尼或厄罗替尼）治疗；
对于老年或不能耐受化疗、EGFR突变状态未明的NSCLC患者，由于中国患者EGFR基因突变率较高，且没有其他有效的治疗方式，可试用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗，并密切观察疗效和毒性及不良反应。
2.5.EGFR-TKI耐药后的治疗
一线接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，通常会在9？10个月后出现疾病进展，提示出现继发性EGFR-TKI耐药[6-11]。一项回顾性研究纳人了227例继发性耐药患者，探讨了EGFR-TKI治疗出现疾病进展后的治疗模式。

根据患者的疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状6项将患者分为快速进展（疾病控制≥3个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加，症状评分达到2）、缓慢进展（疾病控制≥6个月，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加，症状评分≥1）和局部进展（疾病控制≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分≤1）三种临床失败模式，结果显示三种模式的中位PFS分别为9.3、12.9和9.2个月，中位生存时间分别为17.1、39.4和23.1个月。
快速进展的患者采用持续TKI治疗的生存时间短于更换为化疗者，故建议快速进展的患者停用EGFR-TKI，改用化疗。缓慢进展的患者持续使用TKI和更换为化疗的中位总生存期分别为39.4和17.8个月=0.02），故建议持续TKI治疗。
局部进展的患者持续使用TKI或化疗的总生存期相似，但考虑到患者的生命质量以及局部进展病灶的局限性，故建议持续使用TKI加上局部治疗[36]。
一项回顾性研究纳入了78例EGFR-TKI获得性耐药的患者（70例存在EGFR基因敏感突变），34例接受化疗联合厄洛替尼治疗，44例只接受化疗。结果显示，联合厄洛替尼治疗组与只接受化疗组的ORR分别为41%和18%，PFS分别为4.4和4.2个月[37]。
2013版美国国家综合癌症网指南推荐，对于EGFR基因敏感突变的患者一线使用EGFR-TKI进展后，如患者无症状，继续使用EGFR-TKI；对于有症状的患者，建议改用化疗联合EGFR-TKI。
目前关于EGFR-TKI耐药后治疗的高级别循证医学证据较少，但有一系列的相关研究正在进行中，如针对治疗模式的EGFR-TKI耐药后TKI联合化疗与单用化疗的IMPRESS研究及耐药后继续使用TKI的ASPIRATION研究，TKI联合其他药物的研究和针对EGFR-TKI耐药的新药研究等，期待这些研究结果能提供更多的循证医学证据。
结论：
对于缓慢进展的患者，建议继续使用原来的EGFR-TKI治疗或EGFR-TKI联合化疗；
对于快速进展的患者，推荐停用EGFR-TKI，改用化疗；
于局部进展且原有病灶控制良好的患者，建议继续使用EGFR-TKI并联合局部治疗。
3.ALK和ROS-1融合基因抑制剂
两项多中心临床试验结果显示，对于EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，ALK抑制剂克唑替尼具有显著的治疗效果。A8081001研究中，克唑替尼组患者的ORR为60.8%，中位缓解持续时间为49.1周，中位PFS为9.7个月[38]。
A8081005研究中，克唑替尼二线治疗晚期ALK阳性的NSCLC患者的ORR为50%，中位缓解持续时间为41.9周。常见不良反应（发生率≥25%）包括视力障碍、恶心、腹泻、水肿及便秘等[39]。
II期临床研究A8081007对比了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛治疗既往接受过化疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。347例人组前经含铂化疗的ALK阳性患者随机接受克唑替尼或化疗，主要研究终点为PFS。
结果显示克唑替尼组与化疗组的FPS分别为7.7和3.0个月，ORR分别为65%和20%[40]。2013年1月CFDA已批准克唑替尼用于治疗中国ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC患者。
2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了克唑替尼治疗ROS-1阳性NSCLC患者的初步疗效。共人组13例患者，ORR为54%，8周DCR为85%，耐受性良好。
2013年ASCO年会上又有学者报道了克唑替尼治疗ROS-1阳性晚期NSCLC患者的疗效。可评估的25例患者，ORR为56%，8周和16周的DCR分别为76%和60%，中位PFS还未达到。该研究再次证实了克唑替尼治疗ROS-1阳性晚期NSCLC的有效性[42]。
结论：对于ALK及ROS-1融合基因阳性的晚期NSCLC患者，推荐使用克唑替尼治疗。
4.血管生成抑制剂
两项III期随机研究结果均证实了血管生成抑制剂贝伐单抗联合化疗在非鳞NSCLC一线应用时的疗效[43-44]，试验组在化疗结束后继续维持贝伐单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性。
在E4599研究中，卡铂/紫杉醇联合贝伐单抗每3周15mg/kg的方案显著改善了患者的总生存期、PFS和ORR，总生存期分别为12.3和10.3个月，PFS为6.2和4.5个月，ORR为35%和15%[43]。
AVAIL研究结果证实贝伐单抗每3周7.5或15mg/kg联合顺销/吉西他滨方案较安慰剂联合顺铂/吉西他滨均显著改善了患者的PFS及ORR旦总生存期无显著延长[44]。贝伐单抗常见的不良反应包括高血压、蛋白尿和出血等，但3级高血压发生率低于4%，4级高血压低于0.5%，4级蛋白尿低于0.5%，出血发生率低于2%。
以下情况不推荐使用贝伐单抗：
鳞癌或以鳞癌为主的混合型肺癌；
肿瘤侵犯大血管；
有咯血史（1次咯血>2.5ml）；
不可控制的原发性高血压等心血管疾病。
我国一项III期随机临床研究结果证实，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC患者较安慰剂联合长春瑞滨/顺铂显著提高了ORR，分别为35.4%和19.5%，肿瘤进展时间也有显著改善，分别为6.3和3.6个月，且两组的不良反应发生率没有统计学差异[45]。
结论：
对于功能状态评分0~1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA批准）；
对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺钼联合重组人血管内皮抑制素。
专家组成员：
白春学、洪群英、胡洁（复旦大学附属中山医院）；陈良安（放军总医院）；韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院）；胡成平（中南大学附属湘雅医院）；黄建安（苏州大学附属第一医院）；李强（第二军医大学附属长海医院）；钟南山、李时悦（广州呼吸疾病研究所）；李为民（四川大学华西医院）；金发光（第四军医大学唐都医院）；钱桂生、吴国明（第三军医大学新桥医院）；宋勇（南京军区南京总医院）；吴一龙（广东省人民医院）；谢灿茂（中山大学附属第一医院）；杨栓盈（西安交通大学第二附属医院）；周彩存（同济大学附属肺科医院）；周建英（浙江大学医学院附属第一医院）；张力（北京协和医院）
文章摘自《中华结核和呼吸杂》2014年3月 第37卷 第3期
文章作者中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟

419808415

                                       韩宝惠：肺癌靶向治疗如何选择靶点？

作者：宋坤 来源：全球肿瘤快讯 发布时间：2014-08-20 18:01:54 今日访问/总访问：2|144
作者：上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠
近10年来，以EGFR-TKI为代表的肺癌靶向治疗药物的问世，曾经给我们带来惊喜，我们甚至开始憧憬化疗时代的终结，但是随着临床应用的不断增加，新靶点的不断涌现，这类药物临床应用的困惑也逐渐显现。如何为患者选择适合的靶点;耐药的诊断和处理;怎样联合用药，都是我们要面临的问题。
如何选择靶点
经过10年的研究，人们认识到：EGFR-TKI的疗效依赖于患者的肿瘤细胞是否具有EGFR基因19或21外显子突变，而且这类患者只占中国NSCLC患者的30%-40%，占高加索人种NSCLC的10%-15%，具有这些基因突变的患者采用EGFR-TKI的有效率可达80%，但不具有这类突变的患者疗效甚微。因此，人们致力于采用现代分子生物学技术探索新的基因突变位点、针对性的靶向治疗药物和疗效预测指标。
越来越多的靶点被发现，越来越多的药物进入临床试验，我们应该采样什么样的检测方法可以为患者快速、准确、全面的选择出适合的治疗靶点?仅仅检测某几个靶向药物有效的预测基因是否可以决定患者靶向治疗方案?事实是仅仅检测某几个靶向药物有效的预测基因是不够的，一例患者可以同时兼具敏感基因突变和耐药基因突变而表现为原始耐药，检测少量基因有可能遗漏耐药基因的结果而造成治疗失败。
我们知道多数情况下，PIK3CA突变和KRAS突变不同时存在一个患者的肿瘤细胞中，但Timothy 等进行的研究进一步更新PI3K抑制剂GDC-0032在34例肿瘤患者(乳腺癌41%，结肠直肠15%，肺癌15%)的一期临床数据结果显示：PIK3CA 突变患者的疗效显著，PIK3CA突变可以与KRAS突变同时存在于一例患者，而且PI3K抑制剂GDC-0032对同时存在PIK3CA和KRAS突变的患者无明显疗效。因此全面广泛的靶点基因检测是为患者制定准确的靶向治疗方案的必要条件之一。
如何全面进行靶点基因检测是一个难题。法国的一项研究报道(Charles Ferté et)值得关注。该研究采用比较基因组杂交(CGH)和二代测序(NGS)的方法检测了284例实体瘤肿瘤细胞DNA的74种靶点基因，结果：161例(44%)患者发现了可以治疗的靶点，其中FGFR或FGF配体扩增(24例)，PTEN/PI3K/AKT通路的激活(22例)， HER2扩增(11例)， KRAS/NRAS/HRAS突变(5例)， BRAF突变(4例)，细胞周期蛋白依赖性激酶的扩增或缺失(8例)，EGFR扩增或突变(7例)， MET扩增(3例)，雄激素受体扩增(2例)， ALK易位(2例)，KIT扩增，MDM2扩增，IGF1R扩增和ROS1重排(所有1例)。
81例患者根据基因组谱的异型进行治疗，在第一次肿瘤评估时的疗效结果显示：1例(1%)完全缓解(CR)，9例(11%)部分缓解(PR)，52例(64 %)疾病稳定(SD)和14例(17%)疾病进展(PD)。该研究是通过全面的基因检测为患者选择靶点的一次尝试，其不足之处是中位检测结果报告时间是20天，这样长的检测周期有碍其临床应用。未来更快速更全面的方法有待探索。尽管目前的研究还不令人满意，但全面的基因检测无疑是未来指导临床用药的有效手段之一。
继发性耐药的诊断和处理
尽管大部分具有EGFR基因19或21外显子突变的患者在采用EGFR-TKI治疗后生存期得到了延长，但PFS不超过12-14个月，因此继发性耐药的诊断和处理是又一个临床困惑。这一现象不仅仅出现在EGFR-TKI的治疗上，它是靶向治疗的普遍现象。继发耐药的产生主要机制为敏感基因的二次突变，其他信号通路的激活。在肺癌方面EGFR-TKI和c-MET/ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂的继发耐药问题是关注重点。
EGFR-TKI的继发性耐药机制包括：EGFR T790M突变、MET、PI3K、AXL、HER2和MAPK的激活、PTEN丢失、表型改变为小细胞组织学等。为了治疗EGFR-TKI继发性耐药，有研究针对MET开发双特异性EGFR-cMet的抗体(JNJ-61186372 );口服cMet抑制剂包括：MSC2156119J (EMD 1214063)、LY2801653;cMet抑制剂Volitinib (HMPL-504/AZD6094)等，有研究针对PI3K/AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK信号通路开发MEK抑制剂Cobimetinib (GDC-0973)、MEK162;Akt抑制剂ipatasertib (GDC-0068)等。然而在EGFR T790M突变问题上还没有突破，去年世界肺癌大会以及今年欧洲肺癌会议(ELCC2014)上公布的CO-1686I/II期临床研究提示其有望用于治疗EGFR T790M突变导致的EGFR-TKI耐药，今后的III期临床数据值得期待。
作为c-MET/ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂的 Crizotinib在2011年获得了FDA加速审批，用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，ALK基因重排是敏感指标，但是治疗9到12个月时，患者会发生耐药。目前认为ALK激酶自身次级突变谱是继发耐药的原因之一，常见有 L1196M，G1269A，S1206Y，G1202R，1151Tins，L1152R和C1156Y，其他继发耐药原因包括ALK融合基因拷贝数增加、其他信号通路的激活，如EGFR通路激活。
对于这类患者的治疗是今年的研究重点之一，来自日本的2项研究值得关注。其中一项研究(TatsushiKodamae et al)发现Alectinib(CH5424802/RO5424802)可以同时抑制EML4-ALK融合基因和G1269A激酶活性，并显示对颅内ALK阳性而Crizotinib耐药的肿瘤有效。另一项研究(Luc Friboulet e tal.)发现LDK378抑制Crizotinib耐药突变，包括L1196M ，G1269A ，I1171T和S1206Y，但是该药物没有抑制G1202R和F1174C，还有一定局限性。
诊断继发耐药如同选择靶向治疗一样困难。涉及众多的基因突变可能。如上文所述Crizotinib耐药、EGFR-TKI耐药均涉及敏感基因的二次突变，众多的其他信号通路的激活。如何诊断耐药原因从而给予下一步有效治疗，全面广泛的基因检测是必要的。
PetrosGiannikopoulos(PetrosGiannikopoulos et al.)报导了外显子组和转录组测序的基因组整合分析结果。该研究收集16个EGFR突变的EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者病理组织标本。样品通过全基因外显子测序和利用Illumina公司HiSeq2500平台全转录组测序进行分析，结果发现：EGFR T790M突变(6/16例，38%)，MET扩增(2/16例，13%)，AXL表达上调(3/16例，19%);对比治疗前后病理标本后进一步发现：ERBB2和FGFR通路的激活也参与了EGFR-TKI继发性耐药;在EGFR T790M突变患者中还发现细胞周期，减数分裂，端粒维持和转录调控相关的途径的激活;拷贝数分析显示拷贝数变化和特定基因的mRNA表达水平之间的强相关性，NFKBIA、NKX2-1和TSC-1区域与无进展生存期显著相关。
Sandra Ortiz-Cuarán(Sandra Ortiz-Cuarán et al.)用Illumina平台(MiSeq)测序和FISH技术分析肺腺癌对Crizotinib耐药和EGFR-TKI耐药的机制。厄洛替尼耐药的样本测序揭示：EGFR-TKI耐药与功能广泛的蛋白家族谱成员的突变有关，包括蛋白多糖家族、 ATP结合盒(ABC)转运蛋白家族、 FMS的相关的酪氨酸激酶受体和转化生长因子β的细胞因子家族。Crizotinib耐药样品显示细胞表面受体突变包括：具有酪氨酸激酶活性的巨噬细胞-刺激蛋白，C2H2型锌指基因，脑信号蛋白，有丝分裂原激活的蛋白激酶和SWI / SNF的一个部件上的蛋白质家族。
这些检测实现了全面检测，但未能做到无创检测。Hideharu Kimura 等(Hideharu Kimura et al.)采用ddPCR法检测血浆DNA中的EGFR T790M突变，同时用酶联免疫测定法测定肝细胞生长因子，可溶性MET和双调蛋白的血浆浓度，分析它们与EGFR-TKI继发耐药的非小细胞肺癌无进展生存期(PFS)以及总生存(OS)之间的关系，结果ddPCR法检测血浆DNA中的EGFR T790M突变联合酶联免疫测定法测定双调蛋白水平有助于耐药性监测和预测预后。这项研究实现了无创检测，有一定临床应用前景。
联合用药
靶向治疗作为一种全身治疗手段，至今还没有完全取代化疗。靶向治疗和靶向治疗的联合以及靶向治疗和化疗的联合也是值得思考的问题。
以往大多数同步靶向和化疗的临床研究均未取得良好效果，而序贯治疗效果显著。今年Martin Reck等发表在Lancet Oncol 2014年1月最新的在线期刊上的LUME-Lung1研究结果值得关注，该研究采用Nintedanib(BIBF1120)联合多烯紫杉醇作为二线治疗方案治疗非小细胞肺癌，结果多西紫杉醇联合Nintedanib组无进展生存期显著延长为3.4个月，而对照组为2.7个月。III期随机对照的COX- 2抑制剂联合标准化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC )试验CALGB 30801失败(Martin J. Edelman et al)，该结果显示：免疫组化检测COX2表达不能作为COX2获益人群的判断标准。这项研究失败再一次提示如何筛选优势人群是关键。
多靶点的联合治疗也是研究热点。Notch/δ样配体4 ( DLL4 )和血管内皮生长因子(VEGF)通路均在血管生成和肿瘤生长中发挥关键作用，有研究开发了同时针对DLL4和VEGF双特异性单克隆抗体HD105，并显示良好的抑制肿瘤的效应。VS‐5584一种mTORC1/2 和 PI3K 双重抑制剂也具有良好的抑制肺癌的作用，并且与顺铂和多西他赛和协同效应。最近罗氏(Roche)MetMab(onartuzumab)的随机、双盲Ⅲ 期METLung研究失败，该研究在既往已接受治疗(2线或3线)的MET阳性、晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展，调查了 Onartuzumab联Tarceva(特罗凯)组合疗法相对于Tarceva单药疗法的疗效和安全性，结果没有差异。更早一些的Avastin联合 Tarceva对复发性非小细胞肺癌(NSCLC)的研究取得了良好的疗效。这些联合治疗的研究由于药物的多样，面临如何筛选优势人群的问题更为复杂和严峻。这方面的研究还需要跟进。
综上所述，肺癌的靶向治疗经历10年的发展，有成功也有失败，现代生物学技术给靶向治疗带来了飞跃式的进步， 但如何全面、准确、无创的筛选优势人群、监测耐药发生、指导继发耐药后的靶向治疗策略、指导合理的联合治疗方案还没有得到解决，这方面的研究将对未来的靶向治疗起重要作用，我们期待现代生物学技术在这些方面给我们带来新的突破

419808415

                                                                           灌药方法学习中：   

装药：
用多个胶囊装足药量，称药时要扣除胶囊重量，比如两个才能装足药量。就把这两个放一起，吃的时候一起吃。网购肠溶胶囊，可做一下以下试验，即将普通胶囊和肠溶胶囊各一粒分别放在用小容器装的小苏打水中（小肠呈弱碱性PH值约7.5）和9°的白醋（胃液是强酸PH值约2）及冷白开水中（中性PH值约7），普通胶囊在三种液体中很快溶解了，但肠溶胶囊只在小苏打水中才溶解，可检测是否是真的肠溶胶囊。以免被忽悠事小，误病事大。
如何辨别胶囊的质量，：
第一，一般工业明胶做的胶囊质量比较差一捏就碎，或者打开之后一碰就碎。
第二，胶囊颜色越鲜艳就越要小心。食用明胶一般比较干净，而工业明胶杂质多，如果使用工业明胶做胶囊，厂家会多加些香精、染色剂来掩饰杂质。
第三，工业明胶做的胶囊不仅材料差，工艺也差，很多胶囊口是松的，很容易打开，如果胶囊口是松的，那么它用工业明胶制作的可能性就比较大。BIBW2992【阿法替尼】台湾有卖的，联合大药房，正版 50400台币（相当于人民币10400），28粒：
1、腹痛腹泻
腹痛腹泻是该药主要的副作用，其严重程度与药用乳糖和BIBW2992混合的均匀度有关，混合充分均匀，腹痛腹泻则轻，反之则重；第二影响因素是进食量，吃得越饱，越易腹痛腹泻；如午饭过饱，午睡后必腹痛腹泻；与其他药物引起的腹泻不同的是，排泄物泻出后肛门即灼痛如火烧。 应对办法：精心制作胶囊；少食多餐；必要时减药量。
2、鼻腔出血
服药初期数天会出血，后消失。
3、空腹打饱嗝
偶尔会空腹打饱嗝，但不影响胃口，无需处理。
4、指尖皮开裂
部分手指尖皮变硬厚，然后开裂，疼痛。 应对办法是尽量避免手指触冷水，给手指涂润肤膏。
特别说明：BIBW2992对血压、心率、肝功、血象、心酶指标、胃口、体力等方面均无影响。

你是我的骄傲

为何不试试靶向药呢

419808415

你是我的骄傲 发表于 2014-9-3 16:54
为何不试试靶向药呢

在试仿版易瑞沙，有副作用出现，但还不知有没有效果。

易瑞沙以及尝试WZ4002或XL184，2992，之后尝试阿西替尼或多吉美。

你是我的骄傲

吃满一月后复查吧。2992可在易特耐药后使用，它除了有HER2外还有T790；4002主要针对T790突变；184有V靶点又有CMET。阿西和多吉美是V靶点。每个药都有对应的靶点。

419808415

谢谢指点，全看了你贴，觉你很专业，思路清晰，多多指教。