父亲肺腺癌骨转移，有经验的朋友请指导

沉默的鱼

今天6月11日，因爸爸8，9，10号自己拿药吃，把65mg的当成55mg的吃了，结果8号拉了两次肚子，但无大碍。9号，10号没有腹泻，只是有点点皮疹和发痒。8，9号早上有些乏力，睡一下就好了。10号和11号精神很好，打电话回去正在草地除草，也好，只要不累着，有点寄托也好。自诉吃65毫克的比55毫克的效果好，除了皮疹和偶尔轻微腹泻，没其他副作用。止痛药有三天没吃了，也不痛，只有左背部还有些隐隐的涨。妈妈再次问：这次应该能治好了吧？不知怎么回答她。

沉默的鱼

这一周以来，父亲乏力时间长了，从吃完药到下午四点都觉乏,想睡觉。晚上精神好些。腹泻不明显,每天两次但不算拉稀。胃口不好,不想吃饭。

沉默的鱼

wz4002资料贴
2014-01-05  |  行走在理...  |  转藏(5)
　　我们已经知道在EGFR突变的肺癌中，有50%对易、特耐药是因为EGFR又出现了T790M突变。一直很想知道我母亲的肿瘤是否有这种突变，以便决定后续的选药和治疗方案。这几天看了老马上传的这篇文章（Optimization of Dosing for EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer with Evolutionary Cancer Modeling），不但发现我母亲和很多病友的病变都符合这种情况，而且结合我母亲及病友的治疗情况，对T790M怎样引起易、特等抑制剂的耐药也有了新的认识，在此写出我的理解和想法与大家交流。因为缺乏专业知识，难免理解和表达有误，请专家们及时纠正，以免误导病友。这篇文章中的研究人员用特和2992作为抑制剂，对没有T790M的原EGFR突变细胞和有了T790M的突变细胞做了很多体外模型实验，结合临床病人的数据，发现了它们的一些生长特性和差异：T790M是在一定浓度的药物（特、2992）中，经过一段时间（模型实验120天）后才开始显现的。 在16份未用过抑制剂的EGFR突变的早期病人的手术样本及其突变细胞DNA中没有探测出T790M，说明没有抑制剂存在时，T790M也不存在或极罕见（少于500分之1），以前看到的资料里也有说约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性；实验模型中，除了T790M 和对抑制剂敏感的原突变，没有发现MET扩增，也没有发现其它扩增或缺失，但在其它资料中看到，有很少数病人同时获得了T790M和MET突变；大部分T790M在不接触特或2992时开始逐渐减少，T790M的减少量与药物敏感度恢复的程度成反比。实验中在外显子19（HCC827）位置上出现的T790M经过8次传代后，药物敏感度恢复一部分，16次传代后药物敏感度恢复至近原突变细胞的水平。这些T790M的生长速度要慢于对抑制剂敏感的原突变细胞，约慢一半；但是在获得了T790M的外显子21上的H3255 (L858R)细胞，在不接触抑制剂的多次传代后，没有恢复对抑制剂的敏感，也没有丢失T790M，而且其生长速度和原突变细胞的生长速度一样。根据这些发现，可以判断肿瘤发生了T790M二次突变的病人应该有这样的特征：首次用易或特耐药后，在间隔一段时间后，再次使用它们仍有效，而且在出现耐药的初期，cea及肿瘤是逐渐增长，而不是报复性反弹。一直以来包括我在内的不少病友，当易或特无效时，不知为什么总是模模糊糊地以为可能原来对易、特敏感的突变细胞已经被易、特抑制的差不多了，该换种别的靶向药抑制一下未知的新突变细胞，或者化化疗统统杀一下，以便让肿瘤恢复到原来的突变，好重新再用上易。看了上述研究发现后，结合以前在别的资料中看到的：T790M是通过阻碍EGFR与抑制剂的结合而导致耐药的，恍然大悟，原来肿瘤耐药后那些对易敏感的癌细胞一直都在，也没变，依然对易、特等抑制剂敏感，只是新出来的小三T790M挡住了它们之间的结合，也就是说抑制剂的逐渐失效是因为随着T790M的增长使得能有效作用到原突变细胞的药量在减少而造成的。这样的推测符合我们的实际治疗情况：对易敏感的病人在服易的头几个月，因为没有出现T790M，cea会大幅下降，CT显示肿瘤快速缩小，随着T790M的生长，能有效作用到EGFR原突变细胞的药量在逐渐减少，反应在cea上就是降幅逐渐减小，肿瘤的缩幅也在减小，然后逐渐达到平衡，指标不再下降，肿瘤稳定，继续服用易，T790M也继续倍增，有效药量则越来越小，cea和肿瘤都开始逐渐增长，且增长幅度在加大，因为T790M倍增的基数在加大，直到T790M增长到差不多阻挡了所有药物与原突变细胞的结合，易完全失效，原突变细胞开始完全失控地增长。这时如果继续用相同药量的易，肿瘤的增长幅度要大于停易，因为两部分的突变细胞都在倍增：得不到抑制的原突变细胞和受易刺激而增长稍慢的T790M。有的病友这时会增加易的用量（1片半或2片）或改用特（据说特的量相当于易的几倍）仍有效，因为增加的药量又会作用于原突变细胞，cea会下降，肿瘤会微缩，但不长时间，继续增多的T790M又会阻挡住全部药物与原突变细胞的结合，使药失效。有的病友换特无效，有可能是易完全失效后没有及时停掉，T790M增长的很多，等到换特时，T790M的量差不多抵消了特的药量。好多病友在易、特耐药后用2992有效，但有效时间不长，差不多两、三个月，因为T790M的基数在特失效后已经很大了。2992尽管还有个HERB2靶点，但文章中的实验显示，它对EGFR突变失效的原因也是因为T790M的生长，对于EGFR靶点， 在易特失效后它仍能继续有效，应该是它的能量比特大。关于2992有个问题很困惑，就是到目前为止，我们论坛2992耐药的病友，间隔一段时间再返回用易有效的几乎没有，顶多指标能稳定一个月。我母亲停2992后，小剂量健泽化疗了6个月，再回易也就只稳定了一个月。是因为2992刺激了太多的T790M的增长，以至于间隔几个月的时间，还不足以使T790M降到能使易发挥作用的水平？还是它刺激了更多的21外显子H3255 (L858R)位置上的T790M，即使停用抑制剂一段时间，这些T790M也不会减少？凡德他尼的有效率低，可能是因为它对付EGFR突变的药量太低，易耐药后，它已经起不到什么作用。另外，脑转病友脉冲用易或特（3到4片）会有效果应该也是药量大的原因。根据以上发现和推测，显然要想EGFR抑制剂长期有效，一开始用药时就必须想法延缓T790M的出现并将其尽可能保持在低比例的水平上。这篇文章中的研究人员认为，EGFR抑制剂研发出来，临床上原本是为对付EGFR野生型的肺癌，设计的剂量对EGFR有突变的肺癌既不能最好的抑制EGFR突变，又不能使T790M的生长降至最低，他们通过模型实验和各种分析研究推算出的最佳用药方案是：每周用2992高剂量（极限耐受量）脉冲一次，然后特罗凯每天以已知最小有效剂量25mg或50mg服用，只是该方案还未经临床确证。修改补充：从更多的资料得知，2992在低浓度时会像易和特一样刺激T790M突变，在高浓度时可以抑制EGFR+T790M突变，但却无法让人耐受，模型试验中，这个方法可以延缓耐药时间一倍，可能是利用了2992的这一特点。对于那些已经对各种EGFR抑制剂都耐药的更多病友，这些建议方案已经没有意义。他们现在不得已在选择化疗或别的基因靶向药被动地应对病情的进展，期望间隔一段时间后，易、特能再有效，可能是因为T790M的基数太大，或者因为21外显子的H3255 (L858R)位置上的T790M不会在停药期间减少，结果不是很理想。因此，抑制T790M突变才是硬道理！----------------------------------------------------------修改补充：现在我们已知有两种能有效抑制EGFR+T790M突变的新药，一个是浮生若水带给我们的WZ4002，另一个是老马最近帮大家搜到的CO-1686。关于WZ4002，从最近搜到的资料看，它不仅抑制T790M新突变，也同时抑制原突变，而对正常EGFR细胞作用很弱，因此副作用较小。有关研究报告请见本贴第4页。CO-1686和WZ4002一样，也是“绕开”正常EGFR细胞，同时抑制原突变和有T790M的新突变，研究报告见本贴第5页，更多资料请详见 http://www.51qiji.com/thread-8407-1-2.html 。当务之急是能让已经耐药的病友，特别是那些耐药后病情发展到脑转及全身转移的危重病友能尽快用上这样的新药，以有效控制住失控的肿瘤。眼下CO-1686的专利还未搜到，WZ4002有意者可以找到试用。癌细胞每天都在突变，它的染色体都是混乱崩溃的，非常容易就变了。什么样的突变能占优势，要看癌细胞所处的微环境压力如何，人类的药物也是微环境压力的一部分。生物总是向适应环境的方向演化，癌细胞也一样。易/特主导的微环境会让T790M突变的癌细胞占优。抗血管生成类药物主导的微环境会让耐缺氧或高侵袭的癌细胞占优，但很可能会打击在富氧微环境下高增殖的癌细胞——21外显子T790M突变型癌细胞可能是这类型。而19外显子T790M突变型癌细胞增殖速度慢一半，对氧气和营养的需求更低，应该更能耐受缺氧环境，但因为增殖速度慢，它也不会占优。当然抗血管生成药物最终会让高侵袭的癌细胞占优，所以不可能长期使用，以1-2个月为限比较好。化疗则是无差别杀伤，主要是攻击DNA复制这个环节，这样会加剧癌细胞的突变，长期使用可能会让多药耐药型癌细胞占优，这类癌细胞能“泵”出进入细胞内的药物，相当难对付，恐怕只有抗血管生成类药物能饿死它们。总体来讲，各种药物都不可长期使用。基因突变、扩增不是癌症的病因，而是癌症造成的结果。分子靶向治疗只在癌细胞的表象这类细枝末节上兜圈是没有出路的，头痛医头，脚痛医脚。这个靶向药耐药就找耐药突变，再开发靶向药，结果又耐药，继续找耐药突变，再开发新药，结果再次耐药，没完没了。新药开发的速度永远赶不上癌细胞突变的速度。从三代EGFR抑制剂的研发脉络看WZ4002的毒性一代易、特是在临床应用后才发现它们对EGFR突变，特别是19、21因子突变有显效，对于耐药，研究者们都认为是一代药的可逆性导致药对靶点结合的不牢固造成的，于是他们研发出共价键的不可逆的二代抑制剂2992、PF002998和HKI272，为了增加有效率，他们还加了个HER2靶点，满怀信心地以为这下就能解决耐药问题了，结果却不理想，由于副作用，这些药无法用到有效浓度，在用到临床极限耐受浓度时，对EGFR+790突变的作用很弱，特别是对L858R点上的790突变基本无效，后来，周文军们发现是喹唑啉核心结构使药物作用于靶点和正常EGFR的药力相当，导致副作用大，药效低，于是他们筛选出了更有生物活性的嘧啶核心结构，合成出了三代的WZ4002和C0-1686，研究报告说，相比喹唑啉结构的二代药，三代药对EGFR790的药力增加了30—100倍，而对正常EGFR的药力确小了100倍，这样，三代药可以不受耐受限制使用到能够抑制790突变的有效浓度。也就是说，三代药实际是二代药的改良版，作用机理都是一样的：共价键不可逆，与ATP争夺靶点，但药力增加了，副作用降低了，所以，像原来2992那种耐受不了的毒性三代药会很轻，至于这样一种化学物质对肝肾心等内脏的毒性尽管没有临床资料，但至少要比替吉奥、希罗达这样可以耐受的口服化疗药要安全的多，它的动物试验也没有看到急性毒性反应。
-

沉默的鱼

留下链接，这是靶向药靶点汇总图

沉默的鱼

2014年7月1日，服2992满27天，复查结果，Cea1000u，稳定。与前一个月复查结果一样。肝功能完全恢复正常。神经元特异唏醇化酶由14.19升为 36.09     ，非小细胞肺癌相关抗原211由为12.19升为59.55（正常值0-3.3）。谷草转氨酶25，谷丙转氨酶21。

阿梁

hlj 发表于 2014-7-1 23:37
2014年7月1日，服2992满27天，复查结果，Cea1000，稳定。与前一个月复查结果一样。肝功能完全恢复正常。神 ...

病情帖最好集中在一个帖子。

一、吃易3个月，CEA:2406->575，-76.10%，易虽然明显有效，但CEA只降到575，估计癌负荷重而1片易的量不够。

二、肝功能超标，3月28日减到2天一颗后，4月20日CEA:575->700多，易的量本来就不够，再减半自然控制不住。

三、4月21日起恢复每天开始一粒印易，5月29日CEA:700多->1000，估计1片易已经控制不住骨转之类需要药物浓度高的位置。


四、5.28-6.4“加量2121服用仅一周”，“比服易单片后期症状要缓解不少，但还是会觉得胸，腿钝痛，一天有两三次要按摩下才舒服，腿有点发空”，也说明1片易的量不够。


五、2992(55mg)(8.9.10三天65mg)，2014年7月1日，服2992满27天，复查，CEA:1000，与一个月前持平。

2992阻挡了CEA的升势，显然2992有效，但55mg的量估计不够，通常易、特耐药后2992要上到74mg。

CY211:12.19->53这种倍数级的跳升，很可能是一个预警信号，恐怕2992(55mg)维持不了太久。


六、建议接着试2992(74mg)，一个月后看效果。

如果2992(74mg)效果明显，接着试一个月特，一来看浓度上去后效果如何，二来看是否特也出现耐药。

如果2992(74mg)效果不明显，接着试9291(75mg)。

你们家1片易的量不够，以后不必考虑易。

沉默的鱼

         谢谢，阿梁真有耐心，把治疗过程都汇总了。下次我放一起吧，自己看起来也方便。
        分析得很有道理，有两点不明白：1、2992加到74后，如果效果不明显为什么不能试特，而要用9291？2、因为特是四倍剂量易，能先加量服用两片易试试吗？不想一下剂量用太大，担心可选药越来越少。

阿梁

hlj 发表于 2014-7-2 23:49
谢谢，阿梁真有耐心，把治疗过程都汇总了。下次我放一起吧，自己看起来也方便。
        分析得 ...

2992加到74mg后，如果效果不明显，则不是剂量不够的问题，而可能是出现了耐药，所以就试针对T790M耐药机制的9291。

加量先试2片易也可以，逐级加量也是一种选择。只是2片易成本上和1片特相当，而攻击力2片易弱于1片特，有点不划算。