ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼的耐药机制及应对策略 2013-09-09

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ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼的耐药机制及应对策略 2013-09-09(2013-09-10 01:27:15)

转载▼标签： 克唑替尼耐药机制alk基因阳性alk基因重排肺癌 分类： 胸部肿瘤  

作者 北京大学肿瘤医院 段建春 王洁

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。针对ALK融合基因的靶向治疗药物——克唑替尼，在短短4年内即经历从临床前研究、早期临床研究到批准上市的历程，是靶点明确、检测方法成熟的靶向药物成功的典范。

然而，一如EGFR突变基础上的EGFR-TKIs治疗耐药不可避免，尽管克唑替尼在ALK阳性患者获得良好的无进展生存和客观有效率，最终还是难逃耐药而治疗失败的命运。有关ALK+NSCLC靶向治疗的耐药机制及治疗策略已经成为目前的热点。

一、ALK+NSCLC获得性耐药的机制

ALK基因重排发生于3%-7%的NSCLC，更多见于非吸烟的较年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。NSCLC患者ALK基因重排的发现极大改善了该类亚型患者的临床预后。克唑替尼治疗的客观有效率（objective response rate，ORR）达60%，无进展生存（progression-free survival，PFS）达8-10个月，总生存显著延长。尽管ALK+肺癌患者的获益明显，但这部分患者往往在1-2年内出现对克唑替尼耐药，且中枢神经系统的复发进展较为常见。其耐药机制是多种多样的，可分为两大类：ALK耐药突变和其他信号通路的转换（即信号旁路的激活）。已发现的耐药机制主要有以下几种：

1. ALK耐药突变

（1） ALK激酶区突变：已有体外及基于患者标本的研究揭示部分ALK+肺癌患者对克唑替尼的耐药机制，其中最早明确的耐药机制是ALK激酶区突变。众所周知，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性患者最主要的耐药机制是T790M突变，与之不同的是，ALK基因重排患者中已鉴定出数种ALK激酶区突变，数量上略微占优势的为L1196M，一种类似于T790M的看家基因。事实上，已在ALK激酶区鉴定出多种不同的氨基酸位点突变，包括L1196M，G1269A，S1206Y，G1202R，1151Tins，L1152R和C1156Y。Doebele等对14例经克唑替尼治疗出现获得性耐药的ALK+NSCLC患者的标本进行检测，发现三分之一患者出现了ALK激酶区的二次突变。与之相似，Katayama等对18例克唑替尼获得性耐药的患者进行临床和分子生物学特点进行分析，提示约三分之一患者出现了ALK激酶区的二次突变或ALK基因扩增，并且在体外实验中证实了这些突变导致了对克唑替尼的耐药。

耐药突变的多样性给患者和医生提出了挑战。首先，寻找能够鉴定所有已知突变的精确检测方法非常困难。其次，在出现耐药时，肿瘤组织可能具有不止一种突变。在首例公开报道的克唑替尼耐药病例的同一个肿瘤样本中即发现两种不同的突变（C1156Y和L1196M）。当肿瘤标本具有多种突变时，如果在大部分肿瘤细胞中没有一种占主导地位的突变，直接测序法可能会得出假阴性的结果。

（2） ALK融合基因拷贝数增加：ALK融合基因拷贝数增加首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现。其后在对克唑替尼耐药的患者标本中亦发现拷贝数的增加，提示其在肿瘤细胞耐药中可能具有一定的作用。当ALK融合基因激酶区突变或拷贝数增加时，ALK信号通路往往会保留，因此预期肿瘤细胞仍具有对ALK融合基因的成瘾性。这样，更强有效的第二代ALK抑制剂也许能够克服此种细胞耐药机制。该类型耐药被称为ALK-占优势的耐药。

2. 信号旁路的激活

（1）其他信号通路的转换（信号旁路的激活）：还有一种类型被称为其他信号通路的转换（信号旁路的激活），主要是指其他信号通路出现取代了肿瘤细胞对ALK通路的依赖，导致ALK抑制剂不能充分抑制肿瘤细胞生长。该类型耐药又被称为ALK-不占优势的耐药。已鉴定出多种替代的信号通路，如：在未接受克唑替尼和已接受克唑替尼治疗的患者中均发现激活的EGFR或KRAS突变的存在。体外研究提示，EGFR和其他的HER家族受体酪氨酸激酶能够通过配体介导激活ALK受体而导致耐药。其中占第一位的信号旁路即EGFR通路，在多项研究中均有报道。在麻省总医院18例对克唑替尼获得性耐药的标本中，17例标本经免疫组织化学方法检测出EGFR磷酸化，提示存在不同程度的EGFR通路激活。更重要的是，在细胞系研究中发现，抑制EGFR可使耐药细胞系对克唑替尼恢复敏感性。第二位被激活的信号旁路是c-KIT通路。在麻省总医院18例对克唑替尼获得性耐药的标本中，2例标本经FISH方法检测发现高水平的c-KIT基因扩增。进一步通过免疫组化确认存在c-KIT过表达。另外，通过免疫组化法还发现在耐药标本实性成分的间质细胞中c-KIT配体干细胞因子（SCF）表达增加。体外实验证实c-KIT过表达需要SCF来促进其耐药，而该种耐药可通过联合伊马替尼与克唑替尼而逆转。

（2）肿瘤的异质性：当试图克服ALK+肺癌对克唑替尼的耐药性时，肿瘤异质性导致这一问题更加复杂。事实上，已在多种细胞耐药上观察到肿瘤的异质性。一个患者的标本中鉴定出两种不同的激酶区突变，而有一部分肿瘤细胞不存在突变。另外一个患者的标本同时鉴定出拷贝数增加和突变，但目前并不知道这些变异是否都存在于相同的细胞内。还有，一个患者同时进行了两个不同病灶的活检，显示出每个活检部位存在不同的分子结果。问题就不可避免的出现了：一小块活检组织的分子检测结果能否代表整个肿瘤组织，目前的有限的分子检测能否揭示所有细胞耐药的类型。这将使耐药后的分子机制的检测和制订相应的治疗策略更加复杂化。

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二、克服ALK+NSCLC获得性耐药的药物与策略

1.第二代ALK抑制剂 临床前研究已证实，第二代ALK抑制剂（如CH5424802）不仅对于存在EML4-ALK融合基因的肿瘤细胞具有活性，而且对已鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。LDK378、AP26113和CH5424802的早期临床前数据提示这些药物对未接受克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的患者均具有活性，并且每种药物均有部分数据支持其对脑转移灶有效。

LDK378是由诺华公司研发的ALK抑制剂，体外研究发现其对ALK酶的半抑制浓度（IC50）仅为0.15nM，而对照药物克唑替尼则为3nM，显示出针对ALK的较好活性。进一步在对ALK耐药细胞系研究，提示该药较克唑替尼有更好的活性。基于此，研究者设计了Ⅰ期临床研究（NCT01283516），筛选ALK阳性的经过标准治疗失败的进展期肿瘤患者入组，LDK378的剂量由50mg/d爬升至750mg/d。研究共入组131例患者，分为3组：之前接受过ALK TKI治疗的ALK+肺癌，之前未接受过ALK TKI治疗的ALK+肺癌和ALK+的除肺癌之外的其他恶性肿瘤。截止2012年11月8日，共入组130例患者，其中59例为剂量爬坡组，确认最大耐受剂量（MTD）为750mg/d；后续71例患者为MTD扩展组。接受LDK378剂量范围为400~750mg/d的114例NSCLC患者可评价疗效，ORR为58%（66例经过疗效确认，尚有20例疗效未经确认，未计算入内）。在79例对克唑替尼耐药的ALK+NSCLC亚组中，ORR为57%（45例经过疗效确认，17例疗效未经确认，未计算入内）。剩余35例未经克唑替尼治疗的ALK+NSCLC组中，ORR为60%（21例经过疗效确认，尚有3例疗效未经确认，未计算入内）。研究显示LDK378对患者中枢神经系统病灶亦有较好的疗效。在全组114例NSCLC中，中位PFS为8.6个月（95%可信区间：5.7~9.9）。最常见的不良反应（n=130）为恶心（73%），腹泻（72%），呕吐（58%）和乏力（41%），最常见的G3/4不良反应为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高9%），门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（10%）和腹泻（8%）。该项研究结果表明LDK378在400~750mg/d剂量范围内显示出较强的抗肿瘤活性（无论其是否接受过克唑替尼治疗），并且对中枢神经系统病灶亦有活性；最常见的不良反应为恶心，腹泻，呕吐和乏力，且多为1或2级，患者耐受性佳。经FDA批准，LDK378正在进行多项Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。

CH5424802是由中外制药公司研发的第二代ALK抑制剂之一，在日本进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，最大耐受剂量组共纳入46例ALK+且未接受过克唑替尼治疗的NSCLC患者，其中43例获得客观缓解（2例为CR，41例为PR），客观缓解率93.5%，CI 82%~98.6%。12/46（26%）患者发生3级以上不良反应，包括中性粒细胞减少和血液肌酸激酶含量升高。

AP26113是由阿瑞雅德制药公司研发的新型小分子靶向药物，为ALK和EGFR双靶点抑制剂，同样在早期研究中显示出针对ALK+NSCLC患者较好的疗效，客观有效率高达73%，无论之前是否接受过克唑替尼治疗。综上，第二代ALK抑制剂对于仍依赖于ALK信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳的选择。

2.合理的联合治疗或化疗 由于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，同时应用ALK抑制剂和其他信号传导通路，有可能改善临床疗效。具有前景的策略包括：ALK抑制剂联合热休克蛋白90（HSP 90）抑制剂/MEK抑制剂/mTOR抑制剂/EGFR抑制剂。

其中一个有前景的治疗策略是利用Ganetespib药物阻断分子伴侣热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）。在体外细胞系研究中发现Ganetespib对ALK+的未经过克唑替尼处理或对克唑替尼耐药的细胞系均有活性。HSP 90抑制剂能够促进肿瘤信号通路蛋白的降解，例如ALK（涉及肿瘤细胞的增殖和存活），为克唑替尼耐药但未发生二次突变患者的患者提供了一种可能的治疗策略。一系列联合HSP90抑制剂与选择性ALK抑制剂的临床研究正在进行中（NCT 01712217和NCT01579994）。

对于ALK+NSCLC，何种化疗药物是最佳的选择，已有多项研究报道，结果显示克唑替尼对ALK+肺癌的ORR可高达65.7%（n=172），而培美曲塞方案化疗ORR仅为29.3%（n=99），多西他赛方案疗效最差，ORR仅为6.9%（n=72）。含培美曲塞的方案显示出对ALK+肺癌的较好活性，当对克唑替尼耐药的患者不能参加其他临床研究时，培美曲塞亦可作为合理的选择之一。

在EGFR突变阳性NSCLC患者对EGFR TKI耐药后的相关研究发现，立即停止EGFR TKI治疗可导致肿瘤出现“暴发性进展”或称之为“闪耀”现象，可能的原因是停止EGFR TKI治疗后，对EGFR TKI敏感的快速生长细胞再次增殖，导致肿瘤暴发性生长。与之相似，对克唑替尼敏感的ALK+NSCLC亦可能出现相似的过程。因此，当该类患者出现对克唑替尼获得性耐药时，在全身化疗同时是否需要继续克唑替尼治疗，尚无确切答案，通过一些前瞻性临床研究有助于回答这一问题。正在设计的SWOG1300研究即是针对ALK+患者出现克唑替尼耐药后随机分配至培美曲塞单药或培美曲塞与克唑替尼联合治疗组。值得关注的是，在这项研究中，如果单药培美曲塞治疗失败后，将允许患者再次接受克唑替尼治疗。基于此研究，亦能回答“在具有明确肿瘤驱动基因的患者出现获得性耐药后，两种不同的治疗模式孰优孰劣（继续原小分子靶向药物联合全身化疗vs先全身化疗，待疾病再次进展后重新“挑战”小分子靶向药物——rechallenge）”这一问题。研究结果对临床实践具有重要的指导意义，我们将拭目以待。

3.不同耐药模式的治疗策略 当具有驱动基因的NSCLC接受靶向药物治疗出现疾病进展时，应根据不同的情况制定后续的治疗策略。对于靶向药物治疗出现获得性耐药的这部分病人，一个重要的观点是认为这种耐药往往不完全，因此当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。在更改治疗方式之前，区分出仅可检测的疾病进展与临床显著进展非常重要。这是由于某些患者虽然出现了局部的、无症状性进展，但与接受靶向治疗之前相比，肿瘤负荷仍能有较好的控制。还有些病人发现疾病进展后停用TKI，出现了疾病暴发性进展。这时予患者同一种TKI或作用于同一靶点的不同种TKI，疾病可再次获得良好控制。该现象说明TKI仍能抑制对其敏感的肿瘤细胞亚群。因此，区分不同的耐药模式对后续治疗至关重要。疾病进展仅出现于局限的一个或几个病灶时，利用局部治疗手段（如放疗、手术或射频消融治疗）同时继续克唑替尼似乎是更佳的选择。其中最具有代表性的范例即是局部脑转移的进展。患者往往除脑部病灶外，全身病灶均控制尚可，而脑转移灶进展可能是由于血脑屏障的存在，导致脑脊液中TKI药物浓度较低所致。如疾病仅仅是缓慢或非常小的进展，建议继续目前的治疗，并密切随访。如疾病出现迅速广泛进展时，说明TKI已经不能抑制肿瘤生长，建议停用靶向药物治疗。对于此类病人，再次活检可能会发现组织学改变或新的突变，有助于据此来选择有效的药物。

肿瘤驱动基因的发现及相应靶向药物的应用，极大地改善了患者的预后。然而，肿瘤细胞之固有特点必将使得治疗之路漫漫且修远，吾辈仍需上下求索！

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大家看下这篇文章，谈谈理解，说说看法。

看完后感觉有的地方挺生涩的，理解力高的病友解读下

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Crizontinib对ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性：1期临床研究的结果更新

The Lancet Oncology杂志文章《Crizontinib对ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性：1期临床研究的结果更新》。

该研究的发现：ALK阳性的非小细胞肺癌患者能耐受crizotinib治疗，并能对治疗产生快速及持久的反应。在研究人群中该治疗似乎持续有效，但是还需要对持续有效的治疗反应进行更精确的评价。

研究方法：该研究为1期临床研究，ALK表达阳性的III期或IV期非小细胞肺癌患者接受口服crizotinib治疗，每日两次，每次250mg，治疗周期为28天。研究终点包括肿瘤对治疗的反应、反应持续时间、对治疗产生反应所需要的时间、无进展生存期（PFS）、6和12个月时的总体生存率、患者对治疗的耐受性、治疗安全性、及口服给药后crizotinib药物代谢动力学特征。对药物反应的评价仅在可接受评估的患者中进行分析，而PFS和药物安全性则在所有患者中进行评估。

研究结果：研究共纳入149名ALK阳性的患者，其中143人可评价其对治疗的反应。60.8%的患者达到了研究者事先设定的治疗目标（60.8%, 95% CI 52.3—68.9），其中3人达到完全缓解，84人达到部分缓解。达到治疗目标的中位时间为7.9周（2.1—39.6），治疗持续缓解时间49.1周（95% CI 39.3—75.4）。治疗缓解率似乎不受年龄、性别、治疗表现和治疗方案的影响。中位PFS为9.7月（95% CI 7.7—12.8）。中位整体生存数据还没有完全完善，但是估计6月总体生存率和12月总体生存率分别为87.9%（95% CI 81.3—92.3）和74.8%（66.4—81.5）。因为39名患者对药物治疗持续有效，所以在疾病进展后继续接受crizotinib治疗超过2周。97%的患者出现治疗相关不良事件，大多数是1至2级。最常见的不良反应是视力缺陷、恶心、腹泻、便秘、呕吐和周围水肿。3至4级的治疗相关不良事件主要包括中性粒细胞减少、丙氨酸氨基转氨酶升高、低磷酸盐血症和淋巴细胞减少。



另，nature杂志2012.09.09在线发表的文章《肺鳞癌全基因组特征分析》：

该研究分析了178例肺鳞癌患者的基因组，发现其中有171例（96%）患者的基因组至少存在一个突变位点。研究发现，在每例患者中平均存在360种外显子突变，165种基因重排和323种基因拷贝数改变。进一步分析发现了10个常见突变基因（TP53、CDKN2A、PTEN、PIK3CA、KEAP1、MLL2、HLA-A、NFE2L2、NOTCH1及RB1）；几乎所有的肺鳞癌患者都表现出体细胞TP53突变。研究首次报道了Ⅰ类主要组织相容性基因 HLA-A的功能缺失突变；CDKN2A/RB1，NFE2L2/KEAP1/CUL3，PI3K/AKT和SOX2/TP63/NOTCH1等信号通路中也频繁出现突变。这项研究确立了一些潜在的可用于肺鳞癌治疗的靶点，为肺鳞癌靶向治疗提供了新的研究途径。

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中国医科大学附属盛京医院肿瘤科 韩琤波编译

对于ALK（anaplastic lymphoma kinase）基因融合亚型NSCLC，预示临床上有望对ALK基因抑制剂crizotinib产生获益。目前新一代的ALK激酶抑制正在研制中。而我们知道crizotinib起始治疗有效后往往后期产生耐药。该研究就此探讨了ALK+非小细胞肺癌的耐药机制。

方法：收集30例ALK+经crizotinib治疗进展后的NSCLC病例，其中7例仅中枢神经系统转移，23例伴有颅外转移。其中19例取得活检组织，进行了分子学分析。

结果：15例患者组织可最终评价分子学指标，6(40%)例产生ALK激酶域继发突变，包括新发现的F1174C和D1203N突变，以及G1269A和L1196M突变。2例（其中一例伴有耐药突变）出现新的ALK基因拷贝数增加（copy number gain, CNG)。 4例出现其他基因位点的突变(1例EGFR突变；3例KRAS突变)，伴或不伴ALK基因融合。1例在肿瘤进展后缺乏ALK+且没有其他基因改变。3例保留ALK+但没有可知的耐药机制。

结论：ALK+ NSCLC发生ALK激酶抑制剂耐药的分子机制可能是通过不同的方式发生，如激酶域突变，ALK基因拷贝数增加，继发其他驱动基因的突变等等。为了克服继发耐药，非常重要的一点是要弄清楚是究竟是发生了ALK激酶域继发突变、拷贝数增加(secondary mutations and CNG) 抑或是ALK域减少继发了新的致癌驱动基因的改变(separate or second oncogenic drivers)。



原文：

Abstract No: 7504

J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)

Analysis of resistance mechanisms to ALK kinase inhibitors in ALK+ NSCLC patients.
Abstract:

Background: Patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene fusions derive significant clinical benefit from crizotinib, an ALK inhibitor; moreover, next generation ALK kinase inhibitors are in development. Unfortunately, drug resistance develops after initial benefit (acquired) or occurs in patients who never derive a benefit (intrinsic). This study aimed to define molecular mechanisms of resistance to ALK kinase inhibitors in ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Methods: 30 ALK+ crizotinib-treated NSCLC patients experienced radiologic disease progression, of whom 7 progressed only in the CNS. Of the 23 patients with extra-CNS progression, a biopsy was attempted on 19. One of the patients without tissue post-crizotinib then proceeded to a second generation ALK inhibitor and tissue was obtained post progression on this drug. We performed molecular analysis and initiated cell lines from tumor tissue for these 19 patients. Results: 15 patients had material evaluable for molecular analysis. Six patients (40%) developed secondary mutations in the kinase domain of ALK. Two novel mutations were identified in samples from ALK+ NSCLC patients, F1174C and D1203N. Two patients each demonstrated G1269A or L1196M mutations. Two patients each, one with a resistance mutation, exhibited new onset ALK copy number gain (CNG). Four patients demonstrated the presence of another oncogenic driver (1 with EGFR mutation; 3 with KRAS mutation) with or without a persistent ALK gene rearrangement. One patient lacked an ALK gene fusion on progression biopsy, but had no identifiable alternate oncogene alteration. 3 patients retained ALK positivity with no identifiable resistance mechanism. Data on additional patients and an in vitro model of copy number gain will be presented. Conclusions: ALK kinase inhibitor resistance in ALK+ NSCLC occurs through a diverse array of kinase domain mutations, ALK gene fusion CNG, and emergence of second (same cell) or separate (different cell) oncogenic drivers. In order to overcome resistance it will be important to differentiate patients that preserve ALK dominance (secondary mutations and CNG) versus those that have diminished ALK dominance (separate or second oncogenic drivers).

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中国医科大学附属盛京医院肿瘤科 韩琤波编译

ROS1受体酪氨酸激酶基因染色体重排是非小细胞肺癌（NSCLC）一个分子亚型。在体外细胞实验ROS1基因重排可导致癌基因ROS1融合激酶的表达，以及增强对ROS激酶抑制剂的敏感性。crizotinib是一种小分子酪氨酸激酶（MET, ALK和ROS）抑制剂，本研究作者观察了crizotinib在ROS1重排NSCLC患者中的疗效和安全性。

方法和方案：ROS1基因重排采用break-apart FISH分析法检测，阳性患者口服crizotinib 250 mg BID。

结果：共有13例ROS1基因重排患者，中位年龄47岁；1/13例吸烟，所有患者都是腺癌组织类型；12/13例检测了ALK重排，皆为阴性。crizotinib治疗7-8周后再分期复查，ORR 54% (7/13)，其中6例PR，1例CR，另有一例未确定的PR；8周疾病控制率（DCR）85% (11/13)；药代动力学和安全谱与ALK阳性NSCLC治疗患者相似。

结论: Crizotinib在ROS1基因重排NSCLC中显示了非常明显的抗肿瘤活性。类似ALK, ROS可以鉴定出crizotinib治疗高度受益的一个NSCLC亚组人群。本研究是第一个证实ROS作为临床治疗靶点的有效性研究。



原文：Abstract No: 7508

J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)

Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement.

Abstract:

Background: Chromosomal rearrangements of the ROS1 receptor tyrosine kinase gene define a new molecular subset of NSCLC. In cell lines, ROS1 rearrangements lead to expression of oncogenic ROS1 fusion kinases and sensitivity to ROS kinase inhibition. We examined the efficacy and safety of crizotinib, a small molecule tyrosine kinase inhibitor of MET, ALK and ROS, in patients with advanced, ROS1-rearranged NSCLC. Methods: Patients with advanced NSCLC harboring ROS1 rearrangement, as determined using a break-apart FISH assay, were recruited into an expansion cohort of a phase 1 study of crizotinib. Patients were treated with crizotinib at the standard oral dose of 250 mg BID. The objective response rate (ORR) was determined based on RECIST 1.0. The disease control rate (DCR; stable disease [SD] + partial response [PR] + complete response [CR]) was evaluated at 8 weeks. Results: Thirteen patients within the ROS expansion cohort received crizotinib and all were evaluable for response. The median age was 47 yrs (range 31–72), and all but one of the patients were never-smokers. All patients had adenocarcinoma histology. 12/13 patients were tested for ALK rearrangement and all were negative. The median number of prior treatments was 1 (range 0–3). To date, the ORR is 54% (7/13), with 6 PRs and 1 CR, with 6 responses achieved by the first restaging scan at 7–8 wks. There was 1 additional unconfirmed PR at the time of data cut-off. The DCR at 8 wks was 85% (11/13). Median duration of treatment was 20 wks (range 4+–59+). All responses are ongoing, and 12 patients continue on study. One patient had disease progression at first restaging and was discontinued from the study. The pharmacokinetics and safety profile of crizotinib in this group of patients were similar to that observed in patients with ALK-positive NSCLC. Conclusions: Crizotinib demonstrates marked antitumor activity in patients with advanced NSCLC harboring ROS1 rearrangements. Like ALK, ROS defines a distinct subpopulation of NSCLC patients for whom crizotinib therapy may be highly effective. This study represents the first clinical validation of ROS as a therapeutic target in cancer.

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