肿瘤治疗的十个关键步骤

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第八步聚.        抑制血管生成
       
    佛克曼医师 (Judah Folkman)在上世纪七十年代提出一个理论，即肿瘤会吸引宿主的血管，促使附近的微血管生长并为肿瘤提供氧气、养分，并排出肿瘤所生产出的废物。自佛克曼医师后，越来越多的科学家去证实或是发展其理论，企图寻找出能控制血管新生的药物，进而控制肿瘤的生长。
    近年来，医学专家研究发现，肿瘤血管是肿瘤细胞生长和转移的形态学基础，肿瘤血管除向肿瘤细胞提供营养外，还不断地向人体其他部位输送肿瘤细胞，导致恶性肿瘤的生长和转移。因此，抑制血管生成是有效的抑制肿瘤细胞生长也转移的的手段。目前，血管生成抑制剂的研究主要有如下4种策略：(1)阻断内皮细胞降解周围基质的能力；(2)直接抑制内皮细胞的功能；(3)阻断血管生成因子的合成和释放，拮抗其作用；(4)阻断内皮细胞表面整合素的作用。
    基于福克曼的理论开发出了多种抗血管生成药物，主要包括：靶向VEGF通路药物[如：贝伐单抗、范得它尼（ZD6474）、舒尼替尼、索拉非尼],细胞外基质降解抑制剂（如Marimastat、TIMP、Prinomastat），黏附分子抑制剂（如Vitaxin、EMD121974），内皮细胞抑制剂（如内皮生长抑素、血管生长抑素、Tumostatin、 TNP-470、Thalidomide）以及信号传导抑制剂（TKI、PKC-α抑制剂），COX-2抑制剂等。有关其他抗血管生成剂的临床试验请登录到美国国家癌症研究院网址。
    但是，经FDA已经批准的抗血管生成的药物阿瓦斯丁®（贝伐单抗）在临床中已显示出严重的副作用，而且疗效平庸。其他几个在肿瘤治疗中使用作为抑制血管生成的辅助药物，如sunitinb，索拉非尼，帕唑帕尼和依维莫司也在临床中暴露出相当大的副作用。
    血管生成抑制因子会阻碍新生血管的形成，接受该类药物治疗的患者如果出现伤口，就有可能因为伤口愈合问题而产生感染。 此外，长时间使用该类药物会导致诸如血栓、血压过高或过低等问题。尽管从动物模型（通常为小鼠）得出的实验数据表明，该类药物具有非常光明的应用前景，但相关的临床试验结果却大多让人失望。药物治疗并未显示出对肿瘤的抑制效应，甚至也没有降低肿瘤的生长速度。导致这一结果的原因主要是血管生成因子的数目众多。处于早期的肿瘤仅分泌一到两种生长因子，因此只需使用一种抑制因子就可以取得疗效。但处于进展期的肿瘤会产生多种因子，针对这类肿瘤仅采用一类抑制因子进行治疗显然远远不够。以乳腺癌为例阐明了这一机制。因此，对于进展期肿瘤而言，单一的血管生成抑制剂可能无法取得预期疗效。
    现有主要抗血管生成的药物都以血管新生为唯一靶标，也就是说，这些药物无法令整个肿瘤消失。因此，想要完全康复，需要抗血管新生药物与其它治疗方法配合使用。一个有效的抗血管新生治疗需要同时使用多种抗血管新生药物，因为仅仅对一个或一类生长因子进行抑制是不够的。通过结合传统化疗方法，抗血管新生药物可以使肿瘤缩小，或防止肿瘤在两次化疗之间扩大，从而减少化疗药物的用药量，并提高康复的可能性。
     抗血管新生药物可以与化疗药物同时服用，但是需要频繁服药才能起到相应的疗效。有一些血管生成抑制因子的天然物质，如黄烷醇类物质，姜黄素，N-乙酰基半胱氨酸（NAC），白藜芦醇等都具有较好的抗血管生成的特性，而且安全性较稳定，不良反应低等特性。 目前，此类植物药物已在抗血管新生辅助治疗中广泛运用。

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第九步聚：抑制5 - 脂氧合酶（5-LOX）

    正如在第4步抑制环氧化酶-2（COX-2）酶所指出的，大量实验和临床已经证明，炎症在癌症的形成和发展起着举足轻重的作用。
    白三烯是一类重要的炎症介质，由花生四烯酸经过一系列的酶促反应生成。花生四烯酸（arachidonic acid, AA）主要经环氧合酶（cyclooxygenase，COX)及5-脂氧合酶（5-lipoxy-genase, LOX）两条途径代谢（另外一条是 15- 脂氧合酶支路，产生羟基二十碳四烯酸类活性物质。），代谢产物为主要包括前列腺素（prostaglandins, PGs）、血栓素（thromboxanes, TXs）和白三烯（leukotrienes, LTs）在内的二十碳不饱和脂肪酸。其中，COX是体内催化AA合成PGs和TXs的关键酶，COX-2是其可诱导型异构酶；5-LOX则主要催化AA合成LTs。这些产物作为脂类介质参与调节细胞代谢，并介导炎症、免疫、过敏、增生和凋亡等重要病理过程。
    花生四烯酸(从)无论是通过COX通路还是LOX通路代谢，均可生成类花生酸，而类花生酸参与人类多种疾病，包括癌症的致病过程，同时在肿瘤的发生、发展及转移过程中起重要作用。各种LOX可以将花生四烯酸、亚油酸及多不饱和脂肪酸转化为具有生物活性的物质，进而影响细胞信号、结构及代谢。5一LOX和12一LOX具有前致癌作用，并且参与从通路的初期过程。
    5-脂氧合酶是体内催化花生四烯酸生成生物活性物质白三烯的关键酶，其普遍存在于哺乳动物的各类组织及血液细胞，主要见于白细胞、巨噬细胞和肥大细胞中。近年来5-LOX 在肿瘤发生中的意义日益受到重视，除了在正常细胞表达外，多种肿瘤细胞包括肺癌、胰腺癌、食管癌及肝癌等均可出现5-LOX 高表达，且与肿瘤的发展及预后相关。抑制5-脂氧合酶及其产物的表达有可能预防和逆转恶性肿瘤的发生,
    LOX抑制剂的作用方式和化学结构类型多种多样。一般划分为：氧化还原抑制剂、非氧化还原抑制剂、铁离子配体抑制剂以及FLAP抑制剂等。
    氧化还原抑制剂主要是亲脂还原剂，如：NDGA，黄酮类化合物，香豆素类等。这些化合物作用于LOX活化部位的铁离子，把＋3价活性状态的铁离子还原为＋2价的非活性状态，干扰了铁离子催化循环，阻止LOX的激活。体内外实验均证实其具有高效的LOX抑制作用。
    多西苯醌是研究得最广泛的还原抑制剂，属于亲脂的醌类物，结构上与辅酶Ｑ相似，是有效的5 -LOX特异性抑制剂。
    黄酮类化合物的黄酮结构是由一个γ吡喃酮环连接两个苯环而成的邻苯二酚，实验表明其具有自由基清除作用及对于LTｓ合成的半数抑制浓度低于20μmol／L外，还发现吡喃酮环与苯环间扭转角度的二维结构特性是影响其作用的一个重要因素，例如槲皮素－27°扭转角度的最小能量构象对LOX活性的抑制作用是儿茶素（－107．4°）和双氢槲皮素（－85．08°）作用的两倍左右。在体外实验中发现天然黄酮类抗氧化剂茶多酚、槲皮素、芦丁等可明显降低大豆脂氧合酶介导联苯氨等多种具有苯环结构化合物的协同氧化，其作用显著强于一些常用的脂氧合酶活性调节物还原型谷胱甘肽、棉子酚及NDGA。这些抗氧化剂对协同氧化的抑制不仅表现在氧化终产物生成量及生成速度的降低，还体现在其自由基中间体的生成降低。
    此外，三羟基异黄酮、大豆黄素和山萘酚等天然黄酮类物质能以非竞争性的方式抑制大豆脂氧合酶和5/12 LOX的活化作用，限制5/12-HETE等产物的生成。临床实验方面，Neuhouser综合评价了4个群组研究和6个病例对照研究，得出了一致的结论：黄酮类物质尤其是槲皮素，能有效降低肺癌病人的危险度。同样，对血管和下肢静脉曲张性溃疡等疾病，富含黄酮类物质的食物或黄酮类的浓缩提取物可以改善血管内皮的情况，加速溃疡的愈合。
     NDGA是从常青灌木中提取的一种天然药物成分，是花生四烯酸代谢过程中5/12 LOX的强抑制剂。对于经幽门螺杆菌转染诱导的胃上皮细胞和巨噬细胞的炎性应答反应，NDGA表现出较强的遏制作用，其原理可能是下调白介素-8和肿瘤坏死因子等促炎反应介质。二甲基苯胺（DMA）、联苯胺以及一些相关外源化合物经LOX氧化后具有亲电子性，能与DNA共价结合，可能产生致癌作用。作为LOX的经典抑制剂，NDGA兼有抗氧化剂和自由基的还原剂作用，能明显地抑制LOX介导DMA的N脱甲基化及代谢活性产物甲醛的生成，也呈剂量依赖地抑制LOX对联苯胺、愈创木酚等外源化学物在亚麻酸参与下的协同氧化酶活性。另外，NDGA还能阻滞大豆脂氧合酶介导的对氨基苯酚与谷胱甘肽共轭化合物的生成，降低对氨基苯酚的肾毒性。
    氧化还原抑制剂多属于非选择性抗氧化物，由于容易干扰其他活性自由基的合成和生物氧化还原系统，并具有一定的副作用（如高铁血红蛋白的生成），妨碍了它们进一步在临床的研究和应用。但仍有少数例外，如多西苯醌和艾地苯醌。
    采取更加积极的措施来制止5-脂氧合酶这种致命的酶将有利癌症的治疗。乳香已被证明可有效地减轻各种慢性炎症性疾病(Kimmatkar 2003; Ammon 2002; Wallace 2002; Gupta 2001; Gerhardt 2001; Gupta 1998; Kulkarni 1991; Park 2002; Liu 2002; Syrovets 2000)。一种新型的乳香提取物已被开发利用，其生物利用度相比标准乳香提取物提高了一倍52％，(Sengupta 2011; Zhang 2006)。它对抑制致命的5-LOX和其他癌症，降低花生四烯酸及其衍生的副产品提供了更大的机会。此生物利用度更高的的乳香提取物申请了专利。

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十步聚：抑制肿瘤转移

    外科手术常是许多实体肿瘤的首选治疗方案。早期发现的肿瘤，可通过手术切除所有的肿瘤细胞，使患者得到治愈。对于一些不同类型的肿瘤，肿瘤的手术切除足以使患者得到治愈。手术治愈的可能性取决于肿瘤的大小，部位和分期。切除肿瘤时，外科医生应努力将尽可能多的肿瘤切除。
    在患者体内切除的组织常常送到病理科医生那里进行检查以确定切口边缘的附近是否有肿瘤细胞存在。这是确定所有肿瘤细胞是否已经切除的一种检查。在显微镜下，能对切除组织进行非常仔细的观察，以确定是否有肿瘤细胞残留在病人体内。如果在切除组织的四周未发现肿瘤细胞，这样的活检标本称为“边缘干净”的标本；也就是说，所有可见的肿瘤细胞已被完全切除。
    遗憾的是，这种方法并没有考虑到手术后的癌症转移。很多时候，癌症转移和复发的严重程度远远超过原发肿瘤。事实上，恶性肿瘤所致的绝大部位死亡都是因为肿瘤出现转移(Bird 2006)。
    过去认为肿瘤开始时仅是局部疾病，以后才向周围侵犯并由淋巴道转移，最后经血道全身转移。因此治疗肿瘤的关键是早期将肿瘤彻底切除，手术范围力求广泛。但近年已认识到肿瘤发生后，肿瘤细胞即不断自瘤体脱落并进入血循环，其中的部分虽能被身体的免疫防御机制所消灭，但有部分未被消灭的肿瘤细胞却会成为复发转移的根源。因此当临床发现肿瘤并进行手术时，大部分患者事实上已有远处转移，仅以手术或放疗消灭局部病灶不可能根治肿瘤。
    已有研究表明，手术切除原发肿瘤会增加肿瘤细胞脱落入血风险。其机制是手术增强了肿瘤细胞的粘附力(Dowdall 2002)。散落的肿瘤细胞通过增强粘合作用形成向远端器官的转移。
    单一的肿瘤细胞不可能形成转移瘤，它们必须通过粘合、聚集，并形成菌落才可能发展。癌症细胞通过粘附分子，如半乳糖凝集素-3，将它门聚集在一起。这些粘附分子就像魔术贴一样粘在癌症细胞的表面，任其（癌症细胞）相互附著 (Raz 1987)。
    血液中循环的肿瘤细胞同样通过附著粘附分子半乳糖凝集素-3吸附在血管内壁 (Yu 2007)。吸附在血管内壁的循环肿瘤细胞（CTC）是肿瘤转移过程中一个重要环节。癌细胞如果不能吸附在血管内壁上，就只能继续徘徊在血流中而无法形成转移。这些无法吸附在血管内壁上的循环肿瘤细胞会变得像“没有港口的船舶，无法停靠，”最终被血液循环中的白血细胞发现并予以摧毁。如果循环肿瘤细胞（CTC）顺利吸附于血管内壁并转入血管基底膜降解，它们将通过半乳糖凝集素-3粘附靶向器官形成新的转移癌(Raz 1987)。
    半乳凝素-3((Gal-3))是一种半乳糖结合蛋白, 是Glectin家族中唯一具有嵌合结构的成员。半乳凝素-3((Gal-3)) 在正常细胞中分布广泛,它主要分布在胞浆，亦可易位于近核膜、胞核，并可通过非经典途径被分泌于细胞表面或细胞间隙。半乳凝素亦广泛分布于肿瘤组织中，如单核细胞和巨噬细胞、正常胃黏膜及胃癌、结肠黏膜及结肠癌、乳腺上皮及乳腺癌、前列腺及前列腺癌、间变型大细胞淋巴瘤、甲状腺癌、卵巢癌及黑色素瘤等。在甲状腺癌、头颈部鳞状上皮癌及胃癌中，半乳凝素-3的表达同其肿瘤的侵袭和转移密切相关。
    癌症从原位生长到肝转移形成的过程包括原发肿瘤扩展浸润，肿瘤细胞脱落、黏附、聚集和继发生长侵袭，其中肿瘤细胞间相互聚集形成癌栓及与血管内皮、基底膜的黏附锚定是转移形成的关键环节，该过程主要涉及细胞表面多种糖类复合物调节因子，包括选择素、整合素和凝集素。Gal-3 能直接介导血液中的肿瘤细胞再聚集、肿瘤细胞与基质间的识别和黏附。已证实多种高转移性肿瘤细胞均能高表达Gal-3， 并在原发肿瘤和转移瘤病灶中均能检测到Gal-3高表达，其表达增加与肿瘤的生长、转移呈正相关。因此，可通过封闭或阻断Gal-3 介导的黏附聚集作用达到治疗和控制肿瘤转移的目。
    (Gal-3)的治疗性配体中化学修饰糖类Gal-3的天然内源性配体亲和力很低，极性过强不适合作为药物使用，其结构中对酸敏感的糖苷键降低了其物理稳定性。
    Raz的研究组对Pectin进行化学处理后得到分子量较低、主要为直线性结构且水溶性良好的低分子柑橘果胶(MCP)，并证明其与Gal一3结合进而抑制肿瘤生长。MCP与Gal-3 蛋白质结合后阻止癌症细胞之间的相互聚集，使他们不能形成群体。同时它阻止正常细胞与癌症细胞之间的粘附侵润。如果癌症细胞被剥夺了它们自己的粘附能力，没有生长的条件, 它们就更容易被免疫系统清除。MCP的发现开创了新的癌症治疗线索，即不杀死肿瘤细胞而是抑制或阻断肿瘤相关分子的功能 。
    低分子柑橘果胶(MCP)抑制癌症细胞粘附的机制是通过封闭阻断肿瘤细胞表面Gal-3 介导的细胞聚集、黏附作用，从而防止癌细胞从粘在一起并形成一个集群。低分子柑橘果胶也能抑制肿瘤细胞从血管内壁上的闭锁循环。在一个实验中，低分子柑橘果胶封锁了惊人的95％的半乳糖凝集素-3的血管内壁的附着力。低分子柑橘果胶也基本上使乳腺癌细胞的粘附性下降到血管壁（Nangia-Makker 2002年）。
    MCP的复杂寡聚糖单元通过与Gal-3的CRD作用，干预Gal-3与细胞表面特异受体的结合，抑制肿瘤的转移。将MCP处理的鼠黑素瘤细胞B16 F1注射入小鼠，肺转移发生率显著降低。注射前列腺癌细胞系MATLyLu的哥本哈根大鼠El服MCP后，自发性肺转移减少，且二者呈剂量依赖关系。Hsieh和wu在最近的研究中报道，用MCP处理培养的前列腺JCA-1细胞导致细胞生长减缓，胸苷(腺嘧啶脱氧核)掺入DNA减少，且cyclin B、nm23、p34下调。体外实验证明，MCP具有抑制肿瘤细胞的同型聚集作用，能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞与内皮细胞的黏附。肝磷脂存在时，MCP可阻断一种血管新生相关蛋白质，即碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)与其受体FGFR的结合。每日口服MCP可减缓Balb／c小鼠种植colom-25肿瘤的生长，定食MCP可减缓小鼠肌肉内移植肿瘤的生长。毒性研究显示，裸鼠服用MCP后健康状况良好，提示MCP具有良好的治疗效果而无严重的副作用。
    动物实验还显示，低分子柑橘果胶对脾脏原位肿瘤生长和转移均有抑制作用。其中中、高浓度MCP 组脾肿瘤体积和肝转移数目均与对照组有明显差异， 表明MCP 在一定浓度内抑制肿瘤生长和肝转移呈量效依赖关系，与研究鼠前列腺癌、人乳腺癌和黑色素瘤转移实验结果相似，提示MCP 可通过相同作用机制抑制不同恶性肿瘤的转移。
    低分子果胶(MCP)具有抑制肿瘤细胞同型聚集作用和抑制肿瘤细胞与内皮细胞、组织基质黏附的作用。动物实验也证明，口服MCP可抑制鼠前列腺癌和人乳腺癌、黑色素瘤的自发转移。
    低分子果胶(MCP) 可作为Gal-3的一个高亲和力配体，对体内Gal-3 配体有竞争性抑制作用。当MCP 达到一定浓度时， 肿瘤细胞表面Gal-3 几乎被MCP 结合封闭， 从而阻断细胞间的相互识别和聚集。另外MCP 也可通过完全封闭Gal-3位点以阻止肿瘤细胞从血管获取营养，对肿瘤生长有一定的抑制作用。体外实验证实，MCP 具有抑制肿瘤细胞同型聚集作用和抑制肿瘤细胞与内皮细胞、组织基质黏附的作用。动物实验也证明，口服MCP可抑制鼠前列腺癌和人乳腺癌、黑色素瘤的自发转移。MCP 作为一种来源于天然植物成分、高效低毒的药物，可望为治疗恶性肿瘤转移开辟新的方向，并可根据肿瘤表达Gal-3 的情况为患者提供个性化的治疗策略。
    在动物研究中这些激动人心的发现后，MCP随后被用于临床人体测试。在这项试验中，10名男性前列腺癌复发患者服用定量MCP。一年后，7人癌症转移的发展有很大的改进 (Guess 2003)。
    这项临床后的另一新的研究中，49名不同前列腺癌患者被给于定量的MCP，4周为一周期。经过两个周期的治疗（两个月），22％的患者的病情获得了稳定，生活质量有了提高。该研究的组织者由此得出结论：“ MCP对癌症患者，尤其是那些晚期实体肿瘤患者的临床获益和生活质量的提升均有积极的影响”(Jackson 2007)。
    低分子果胶(MCP)作为一种来源于天然植物成分、高效低毒的药物，可望为手术治疗转移和其他恶性肿瘤转移开辟了新的方向，并可为患者提供个性化的治疗策略。
    在过去的十多年中，大量的同行研究和临床评审显示， MCP被证实具有显著拮抗半乳糖凝集素-3的效果。作为Gal-3的治疗性配体， MCP已获得美国国家癌症研究院，美国癌症协会及各主要肿瘤研究和临床机构的认可，并已广泛用于控制肿瘤转移的辅助治疗中。
   癌症转移的另一个主要因素是外科手术后患者免疫功能的减弱（Shakhar 2003）。具体而言，手术抑制了称为自然杀伤免疫细胞（NK细胞）的数量，（NK细胞）是白血细胞的一个类型，专门负责寻找和摧毁癌细胞。
    为了证实NK细胞活性对抗癌的重要性，乳腺癌研究和治疗杂志（the journal Breast Cancer Research and Treatment ）刊登了一项研究结果，该项研究证实乳腺癌手术后NK细胞活性的减弱与死亡风险增加有很大的关联（Eichbaum 2011）。事实上，NK细胞活性的减弱比常规病理分期更能预测存活机遇。在另一项令人震惊的研究中，手术前NK细胞活性低下的结肠癌患者手术后的31个月的时间，其癌细胞转移的风险增加350％(Koda 1997)!
    PSK（多糖蛋白结合K）是一种显着提高NK细胞活性的天然化合物。 PSK在多个研究已被证明具有提高NK细胞活性的显著能力(Fisher 2002; Garcia-Lora 2001)。 PSK增强NK细胞活性的能力有助于解释它可以显着提高癌症患者的生存期。例如，225肺癌患者接受放射治疗后，一组撷取定量PSK，另一组无PSK撷取。结果是那些撷取定量PSK组的3期癌症5年存活率（26％）是无PSK撷取组（8％）的三倍以上。而对那些早期（1期，2期）肺癌患者来说，撷取定量PSK组的5年存活率（39％）是无PSK撷取组（17％）的一倍以上(Hayakawa 1997)。
    2008年的一份研究中，两组结肠癌患者随机接受单纯化疗或化疗加PSK的两年治疗。化疗加PSK组的10年生存率为82％。令人遗憾的是，单独接受化疗组的10年生存率只有51％(Sakai 2008)。
    类似的试验在英国癌症杂志（the British Journal of Cancer）也曾有过报道。在一个为期两年的临床实验中，晚期结肠癌患者一组接受单纯化疗，另一组接受化疗及摄取定量PSK。化疗及摄取定量PSK组的5年生存率为75％。与此相比，单独接受化疗组的5年生存率只有46％(Ohwada 2004)。其他相关的研究也都证实，摄取PSK可提高乳腺癌，胃癌，食道癌，以及子宫癌患者的生存率。

黑汤汤

谢谢分享

善慧广

我想我们的实际情况是做不到的  谢谢

秋素素

十分感谢分享，虽然不能完全看懂，但只少可以在治疗过程中加以重视。

老公加油

十分感谢分享