肺癌大细胞癌凯美纳效果明显

XUN

刚开始的治疗非常关键，哪怕是一点点好的迹象，都是很大的鼓励。因为如果患者知道了病情，经过一段时间的治疗却没有好的效果，他自己会产生放弃的心理。你家现是刚刚发现，一定要给他树立信心。我爸爸刚发现时，我打算瞒着，但是我发现这样很不利于治疗，他就不配合。后来告诉他了，并且告诉他强化这种病仅仅是一种慢性病，很慢很慢，他也有了信心，尤其是凯美纳服用第二天就见了效果，他也信心大增，一个月之后的第一次检查，更是让我们有了打持久战，坚持过好每一天的信念。我不知道，告诉病人是否太残忍，因人而异吧。我敢告诉爸爸，刚开始却不敢告诉妈妈。不过妈妈还是知道了，并且在我这里求证了。不过，这时候，她已经很坦然了，也不觉得有那么可怕了。

XUN

夕xin宝 发表于 2013-5-18 21:09
19号外显子突变，20号外显子未突变，是什么意思？

恶补些关于靶向药的知识吧，如果分期较晚了，靶向药能用还是很幸福的

jasmine_li

妈妈肺腺癌，正在用特罗凯，皮疹严重，鼻腔出血，医生说这都是正常现象，之前我们做化疗期间也有鼻腔出血症状，化疗后3天最严重，然后就慢慢缓解，现在吃药鼻腔也有血疤，大概这个是共性问题吧

XUN

嗯，我爸爸是鼻子周围起痘痘。鼻腔出血倒是很轻。这是服用靶向药负作用的一种

沙漠风影

      在与癌共舞那边看到几篇病友的文章或是转载的，觉得对我们吃靶向药以后耐药有帮助，转过来分享。
      大家好！我是来自于纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心的Mark Kris。我想和大家深入讨论一下关于肺癌疾病进展方面的话题。这是一个常见的问题。我们每天都会碰到疾病进展，但仍然缺乏关于疾病进展定义和分配的关键评估。病例多种多样。在上次的讨论中，我提到了针对接受传统化疗方案患者进展标准的使用。
那么对于接受靶向药治疗的患者又该如何评价呢？首先，我们必须记住，这些肺癌病人与其它病人有所区别。他们的肿瘤细胞依赖于EGFR或者alk信号通路，这也是我们在肺癌中发现的两种最常见的类型。
这些肿瘤是由各种具有不同分子通路的细胞组成。部分细胞含有野生型基因或者单座位野生型等位基因。其它细胞含有突变基因。只有少量基因在耐药的时候发生第二突变或者耐药突变。事实上，当我们首次检测到与耐药相关的突变时，它们仅是所有EGFR等位基因中的一小部分。仍有大量的肿瘤细胞对药物敏感，此时如果我们停止使用靶向药，这些肿瘤细胞将会更快地增殖。
基于实验室试验和病人情况观察可以得出结论，EGFR耐药突变（T790M突变）的肿瘤细胞相对于EGFR敏感肿瘤细胞来说其生长速度较慢。假如我们停止服药TKI，耐药的肿瘤细胞将会继续缓慢生长。他们只占肿瘤组织中的一小部分。那些EGFR抑制剂敏感肿瘤细胞则快速增殖。很多人见过类似快速增殖，就象“耀斑现象”。
这些生物学知识，与我们以往在医学院学到的肿瘤知识截然不同，我们应该怎么办呢？正如在化疗治疗中，当出现全身转移，出现一个新的病灶时，我们需要修改化疗方案。对于EGFR-TKI治疗，情况有所不同
如果只是主病灶发生改变的情况又该如何？请记住当我们使用的是RECIST标准时，是基于肿瘤最小尺寸来判断，20%的增加意味着进展。如果是一个8cm的肿瘤，经过治疗缩小到2cm，然后又增加到了2.4cm，这也意味着符合RECIST标准的进展。
我们知道不同的病人基因类型不同，治疗过程也不一样。在座的很多人都碰到这样的患者，他们仅有一个病灶，且多年来的增长都非常缓慢。对具有这种情况患者停药可能将会对患者造成伤害。相同的标准在化疗治疗中也非常重要。你需要确定你的病人没有明显症状，而且他仍能够耐受这种药物。如果满足上述标准，对于单纯的主病灶增大的病人，应继续使用EGFR抑制剂，同时我们也应小心地保持评估、观察和影像检查。
对于决定更换治疗方案的患者，持续服用EGFR靶向药或类似能抑制EGFR信号通路的替代药物是非常重要的。目前在美国，我们只有特罗凯一种EGFR抑制剂可用。以后，我们会拥有更多的EGFR抑制剂，更换为另一种EGFR抑制剂或许可行。但目前，我们只能继续服用特罗凯。
如果你认为一位病人出现新的病灶或者新的症状需要除了厄洛替尼外的其他治疗，可进行局部治疗例如脑转，或者联用一种新的药物。
不幸的是，正如肿瘤学中的很多案例，肿瘤进展非常复杂，很难用一个词来描绘。当一个病人的影像学显示进展，你需要通过了解他初始治疗前后的肿瘤分子生物特征而做出最佳选择

沙漠风影

      我们已经知道在EGFR突变的肺癌中，有50%对易、特耐药是因为EGFR又出现了T790M突变。一直很想知道我母亲的肿瘤是否有这种突变，以便决定后续的选药和治疗方案。这几天看了老马上传的这篇文章（Optimization of Dosing for EGFR-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer with Evolutionary Cancer Modeling），不但发现我母亲和很多病友的病变都符合这种情况，而且结合我母亲及病友的治疗情况，对T790M怎样引起易、特等抑制剂的耐药也有了新的认识，在此写出我的理解和想法与大家交流。因为缺乏专业知识，难免理解和表达有误，请专家们及时纠正，以免误导病友。

这篇文章中的研究人员用特和2992作为抑制剂，对没有T790M的原EGFR突变细胞和有了T790M的突变细胞做了很多体外模型实验，结合临床病人的数据，发现了它们的一些生长特性和差异：

T790M是在一定浓度的药物（特、2992）中，经过一段时间（模型实验120天）后才开始显现的。 在16份未用过抑制剂的EGFR突变的早期病人的手术样本及其突变细胞DNA中没有探测出T790M，说明没有抑制剂存在时，T790M也不存在或极罕见（少于500分之1），以前看到的资料里也有说约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性；

实验模型中，除了T790M 和对抑制剂敏感的原突变，没有发现MET扩增，也没有发现其它扩增或缺失，但在其它资料中看到，有很少数病人同时获得了T790M和MET突变；

大部分T790M在不接触特或2992时开始逐渐减少，T790M的减少量与药物敏感度恢复的程度成反比。实验中在外显子19（HCC827）位置上出现的T790M经过8次传代后，药物敏感度恢复一部分，16次传代后药物敏感度恢复至近原突变细胞的水平。
这些T790M的生长速度要慢于对抑制剂敏感的原突变细胞，约慢一半；

但是在获得了T790M的外显子21上的H3255 (L858R)细胞，在不接触抑制剂的多次传代后，没有恢复对抑制剂的敏感，也没有丢失T790M，而且其生长速度和原突变细胞的生长速度一样。

根据这些发现，可以判断肿瘤发生了T790M二次突变的病人应该有这样的特征：首次用易或特耐药后，在间隔一段时间后，再次使用它们仍有效，而且在出现耐药的初期，cea及肿瘤是逐渐增长，而不是报复性反弹。

一直以来包括我在内的不少病友，当易或特无效时，不知为什么总是模模糊糊地以为可能原来对易、特敏感的突变细胞已经被易、特抑制的差不多了，该换种别的靶向药抑制一下未知的新突变细胞，或者化化疗统统杀一下，以便让肿瘤恢复到原来的突变，好重新再用上易。

看了上述研究发现后，结合以前在别的资料中看到的：T790M是通过阻碍EGFR与抑制剂的结合而导致耐药的，恍然大悟，原来肿瘤耐药后那些对易敏感的癌细胞一直都在，也没变，依然对易、特等抑制剂敏感，只是新出来的小三T790M挡住了它们之间的结合，也就是说抑制剂的逐渐失效是因为随着T790M的增长使得能有效作用到原突变细胞的药量在减少而造成的。

这样的推测符合我们的实际治疗情况：

对易敏感的病人在服易的头几个月，因为没有出现T790M，cea会大幅下降，CT显示肿瘤快速缩小，随着T790M的生长，能有效作用到EGFR原突变细胞的药量在逐渐减少，反应在cea上就是降幅逐渐减小，肿瘤的缩幅也在减小，然后逐渐达到平衡，指标不再下降，肿瘤稳定，继续服用易，T790M也继续倍增，有效药量则越来越小，cea和肿瘤都开始逐渐增长，且增长幅度在加大，因为T790M倍增的基数在加大，直到T790M增长到差不多阻挡了所有药物与原突变细胞的结合，易完全失效，原突变细胞开始完全失控地增长。

这时如果继续用相同药量的易，肿瘤的增长幅度要大于停易，因为两部分的突变细胞都在倍增：得不到抑制的原突变细胞和受易刺激而增长稍慢的T790M。

有的病友这时会增加易的用量（1片半或2片）或改用特（据说特的量相当于易的几倍）仍有效，因为增加的药量又会作用于原突变细胞，cea会下降，肿瘤会微缩，但不长时间，继续增多的T790M又会阻挡住全部药物与原突变细胞的结合，使药失效。有的病友换特无效，有可能是易完全失效后没有及时停掉，T790M增长的很多，等到换特时，T790M的量差不多抵消了特的药量。

好多病友在易、特耐药后用2992有效，但有效时间不长，差不多两、三个月，因为T790M的基数在特失效后已经很大了。2992尽管还有个HERB2靶点，但文章中的实验显示，它对EGFR突变失效的原因也是因为T790M的生长，对于EGFR靶点， 在易特失效后它仍能继续有效，应该是它的能量比特大。

关于2992有个问题很困惑，就是到目前为止，我们论坛2992耐药的病友，间隔一段时间再返回用易有效的几乎没有，顶多指标能稳定一个月。我母亲停2992后，小剂量健泽化疗了6个月，再回易也就只稳定了一个月。是因为2992刺激了太多的T790M的增长，以至于间隔几个月的时间，还不足以使T790M降到能使易发挥作用的水平？还是它刺激了更多的21外显子H3255 (L858R)位置上的T790M，即使停用抑制剂一段时间，这些T790M也不会减少？

凡德他尼的有效率低，可能是因为它对付EGFR突变的药量太低，易耐药后，它已经起不到什么作用。

另外，脑转病友脉冲用易或特（3到4片）会有效果应该也是药量大的原因。

根据以上发现和推测，显然要想EGFR抑制剂长期有效，一开始用药时就必须想法延缓T790M的出现并将其尽可能保持在低比例的水平上。

这篇文章中的研究人员认为，EGFR抑制剂研发出来，临床上原本是为对付EGFR野生型的肺癌，设计的剂量对EGFR有突变的肺癌既不能最好的抑制EGFR突变，又不能使T790M的生长降至最低，他们通过模型实验和各种分析研究推算出的最佳用药方案是：每周用2992高剂量（极限耐受量）脉冲一次，然后特罗凯每天以已知最小有效剂量25mg或50mg服用，只是该方案还未经临床确证。修改补充：从更多的资料得知，2992在低浓度时会像易和特一样刺激T790M突变，在高浓度时可以抑制EGFR+T790M突变，但却无法让人耐受，模型试验中，这个方法可以延缓耐药时间一倍，可能是利用了2992的这一特点。

对于那些已经对各种EGFR抑制剂都耐药的更多病友，这些建议方案已经没有意义。他们现在不得已在选择化疗或别的基因靶向药被动地应对病情的进展，期望间隔一段时间后，易、特能再有效，可能是因为T790M的基数太大，或者因为21外显子的H3255 (L858R)位置上的T790M不会在停药期间减少，结果不是很理想。因此，抑制T790M突变才是硬道理！
                        ----------------------------------------------------------
修改补充：

现在我们已知有两种能有效抑制EGFR+T790M突变的新药，一个是浮生若水带给我们的WZ4002，另一个是老马最近帮大家搜到的CO-1686。

关于WZ4002，从最近搜到的资料看，它不仅抑制T790M新突变，也同时抑制原突变，而对正常EGFR细胞作用很弱，因此副作用较小。有关研究报告请见本贴第4页。

CO-1686和WZ4002一样，也是“绕开”正常EGFR细胞，同时抑制原突变和有T790M的新突变，更多资料请详见 http://www.yuaigongwu.com/thread-8407-1-2.html 。

当务之急是能让已经耐药的病友，特别是那些耐药后病情发展到脑转及全身转移的危重病友能尽快用上这样的新药，以有效控制住失控的肿瘤。眼下CO-1686的专利还未搜到，WZ4002有意者可以找到试用。



老鼠试验的剂量有20、25、50mg/kg,，根据推算公式，换算系数是0.08，以50kg的人算，剂量分别为80、100、200mg每天，建议从50mg每天试起，吃一周看看副作用，能耐受，就根据体重调整。估计最大剂量是200mg，标准剂量是100mg，它的老鼠试验没有看到急性毒性反应，所以应该没啥事。

换算公式：老鼠剂量*（3/37=0.08）*人的体重=人的剂量

从三代EGFR抑制剂的研发脉络看WZ4002的毒性

一代易、特是在临床应用后才发现它们对EGFR突变，特别是19、21因子突变有显效，对于耐药，研究者们都认为是一代药的可逆性导致药对靶点结合的不牢固造成的，于是他们研发出共价键的不可逆的二代抑制剂2992、PF002998和HKI272，为了增加有效率，他们还加了个HER2靶点，满怀信心地以为这下就能解决耐药问题了，结果却不理想，由于副作用，这些药无法用到有效浓度，在用到临床极限耐受浓度时，对EGFR+790突变的作用很弱，特别是对L858R点上的790突变基本无效，后来，周文军们发现是喹唑啉核心结构使药物作用于靶点和正常EGFR的药力相当，导致副作用大，药效低，于是他们筛选出了更有生物活性的嘧啶核心结构，合成出了三代的WZ4002和C0-1686，研究报告说，相比喹唑啉结构的二代药，三代药对EGFR790的药力增加了30—100倍，而对正常EGFR的药力确小了100倍，这样，三代药可以不受耐受限制使用到能够抑制790突变的有效浓度。

也就是说，三代药实际是二代药的改良版，作用机理都是一样的：共价键不可逆，与ATP争夺靶点，但药力增加了，副作用降低了，所以，像原来2992那种耐受不了的毒性三代药会很轻，至于这样一种化学物质对肝肾心等内脏的毒性尽管没有临床资料，但至少要比替吉奥、希罗达这样可以耐受的口服化疗药要安全的多，它的动物试验也没有看到急性毒性反应。

以上是我个人的看法，仅供参考


CO-1686的动物剂量是WZ4002的4倍（100mg/kg比25mg/kg），半衰期比较短，临床设计方案有三种：每天一次，每天二次，每天三次，目前1期临床试验已经爬坡到1200mg每天，仍然没有观察到明显副作用。
建议WZ4002的服用剂量：
150毫克每天，每天3次，一次50毫克。
如果一天3次难以依从，也可以用1天二次，一次75mg.

沙漠风影

       1.        T790M突变和cMet扩增
1.1 发生机理
L858R氨基酸改变（21突变）或L747A-A750缺失（19突变）这两种突变形式使EGFR总是处于被激活的状态。易瑞沙/特罗凯可以抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化及其底物磷酸化，从而使EGFR处于非激活的状态，因而抑制肿瘤生长。
一些研究结果显示在易瑞沙/特罗凯耐药的患者中，相当一部分能检测到T790M突变。这种突变能使表皮生长因子受体（EGFR）与ATP的亲和力增加，因而可逆性TKI难以继续抑制EGFR的磷酸化。
对吉非替尼敏感的PC-9细胞经由不同浓度的吉非替尼处理后，逐渐显示出对吉非替尼耐药，应用测序及突变富集PCR法可以在第４４天时检测到T790M突变。提示吉非替尼暴露能逐渐诱导出T790M突变。而在280例患者样本中应用突变富集PCR法能更敏感地检测到T790M突变，而且部分吉非替尼治疗前的患者存在T790M突变的微小克隆，经吉非替尼治疗后，敏感克隆被杀死，而含有T790M突变的耐药克隆得以保留下来。非小细胞肺癌经吉非替尼治疗后出现T790M突变，可能存在两种机制，一种是由于吉非替尼慢性暴露诱导EGFR20号外显子2369核苷酸发生C→T错义突变；另一种是肿瘤中原本存在着T790M突变的微小克隆，经吉非替尼选择后，耐药克隆得到扩增。
对外显子２０的扩增产物进行亚克隆分析发现，这种新的突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核苷（C）到胸腺嘧啶核苷（T）的改变，T790M这种突变使苏氨酸（Threonie）变成蛋氨酸（Methionie），蛋氨酸大的侧链构型阻碍了吉非替尼的结合，同时，使EGFR与ATP的亲和力明显增加，使EGFR重新处于被激活状态。
研究显示约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性，而对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC患者其阳性表达率为43%－50%。说明T790M突变机率低，但却与TKI耐药显著相关。
不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如BIBW2992、和PF00299804等对T790M突变的细胞仍有效。

1.2 临床特征
T790M 突变多见于肺组织/胸膜和淋巴结，进展缓慢，较少发生于远处转移。T790M 突变的易瑞沙/特罗凯耐药病人的平均进展生存期（PPS）没有发生T790M 突变的病人更长（19个月对12个月），总生存期（OS）也更长（39个月对26个月）。




2. cMet扩增
2.1 发生机理
MET基因位于染色体7q31，编码分子为190KD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员，其蛋白产物为肝细胞生长因子受体(HGF)，与细胞的增殖能力有关。研究显示MET基因扩增能激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径，引发对EGFR激酶抑制剂的耐药性。2007年Engelman 等在其建立的吉非替尼耐药的细胞系中检测到MET基因的扩增，并通过对MET信号通路的阻断恢复对吉非替尼的敏感性。在其检测的18例对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC标本中，有4例（22%）检测到了MET基因的扩增；有8例患者在服用靶向药 物治疗前后均检测了MET扩增情况，其中2例疗前无MET基因扩增的患者在接受靶向治疗后出现扩增；有1例对TKI继发耐药患者同时检测到MET基因扩增及T790M突变，另1例患者在不同转移灶中分别检测到T790M突变及MET基因扩增。另有报道，20%NSCLC TKI耐药与c-MET基因扩增有关，其发生与T790M的存在无相关性，通过抑制MET基因的扩增，可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%。
吴一龙等获得55例术后非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤组织（基线组）以及23例对TKIs耐药的肿瘤组织（耐药组）后，通过激光显微切割筛选癌细胞后提取基因组DNA，实时荧光定量PCR TaqMan探针法检测所有标本的c-MET基因的拷贝数。结果:1.基线组和耐药组的临床病理特征均与c-MET基因的扩增无关。2.基线组中c-MET基因扩增阳性率为5.5% (3/55)；耐药组的c-MET基因扩增阳性率为21.7% (5/23)。

XUN

7月9号第五个月的随访复查结果已经出来了，肺癌肿瘤四项，CEA，4.85；CYFRA，1.56；NSE，14.77；SCC，1.00；均回到正常值范围，肺部肿瘤在缓慢缩小，由于报告上并未显示实际大小，所以不知到底现在有多大，这个问题真是纠结。脑补的转移目前在控制之中，并未有明显的症状。开始申请后续免费用药了。今天刚看到，风影大哥费用凯美纳15个月，耐药，我心中也很忐忑，走一步看一步吧。同时，愿上天保佑，风影大哥可以找到后续的治疗方案！