Cell：不同次序和组合的给药策略会导致不同的抗肿瘤效果

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Cell：不同次序和组合的给药策略会导致不同的抗肿瘤效果
2012-05-18
在医学界，多种药物联合治疗癌症比单一用药往往有更好的效果是长期公认的事实。然而，麻省理工学院一篇发表在5月11日《细胞》杂志的论文结果显示分批给药可能同样有良好的效果。

该研究结果显示：两种批准用于治疗癌症的药物厄洛替尼和阿霉素大剂量使用可以杀死乳腺癌特定类型的肿瘤细胞。麻省理工学院戴维 科赫研究所生物学和生物工程教授迈克尔 亚菲目前正在和Dana-Farber肿瘤研究所的研究人员合作进行未来这两种药物大剂量联合使用的临床试验。研究人员集中研究三阴性的乳腺癌细胞。例如那些既对雌激素又对孕激素或者HER2受体不敏感的细胞。大约16%的乳腺癌患者是三阴性肿瘤，这些肿瘤与其他类型的相比侵袭性更强并且主要发病人群为年轻女性。

研究了近十年控制细胞动力学的复杂细胞信号传导通路的亚菲表示：对于三阴性的乳腺癌肿瘤细胞没有好的治疗方法。标准的治疗就是联合放化疗；尽管初期治疗效果不错，但是仍有相当数量的病人复发。亚菲的研究涉及细胞生长、细胞分化和细胞死亡，因为在肿瘤细胞这些途径经常突变，在没有任何刺激因素和忽略信号存在时本应该细胞凋亡时导致细胞生长。亚菲推测大剂量的药物诱导的信号通路变化可以使肿瘤细胞变成恶性程度较低的状态。

他说：我们以前做过的系统生物学方面的研究促使了我们的想法，你可以把只有一小部分对放疗敏感的肿瘤细胞通过治疗重新改变他们的信号传导使更多的细胞对放疗敏感；这是一种对时间非常依赖的方式。亚菲和他的同事迈克尔 李决定研究肿瘤细胞是否对破坏DNA的药物敏感，这些是大部分放疗的基础药物，通过首先管理另外一种药物，这种药物阻断促进细胞无限制增长的突变途径。他们使用不同的时间表来分析十种不同的破坏DNA的药物联合大约12种不同的抗肿瘤药物的效果。

李解释说：我们认为我们应该重新检测每个人都已经使用过的一系列药物，但是如时间延迟一样，由于生物因素我们认为这些很重要。我认为如果不是做了这项工作，我们的研究会推迟很久，但是我们十分确信还有大量信息没有被发现。

所有组合的最好结果是在使用阿霉素（一种常用的化疗药物）之后用厄洛替尼进行预治疗。厄洛替尼已经被FDA批准用于胰腺癌和一些肺癌的治疗，并用于阻止表皮生长因子受体，一种在细胞表面发现的蛋白。如果生长因子受体持续激活，像其他许多肿瘤细胞一样，它能刺激信号传导途径，继而促进细胞的无限制生长和分化。

他们发现在使用阿霉素之前用厄洛替尼4-48小时可以显著增加癌症细胞的死亡。与20%同时使用这两种药物相比，接近50%的三阴性细胞被大剂量的这两种药物杀死。他们发现用厄洛替尼预治疗影响大约2000个基因，这可以使与细胞无限制增长的有关途径关闭。

李解释说：不像那种典型的生长速度快、易转化的三阴性肿瘤，这些肿瘤失去了肿瘤生长的特质变成一种侵袭性不是很强的肿瘤，并且很容易杀死。他们还发现，如果以相反的顺序给药，阿霉素没有独立的药物效果好。

该治疗在培养皿的肿瘤细胞和患肿瘤的小鼠身上观察有效。在试验中使用阿霉素后运用厄洛替尼的结果显示肿块缩小，并在二周内没有复发，不像单独运用放疗或者同时使用这两种药物肿瘤缩小后重新复发。为了揭示这种高肿瘤杀伤的生物机制和确定药物作用的标志物，该小组使用了一种高通量测量和计算机模拟相结合的方法。他们观察到该治疗在生长因子受体高度激活的三阴性乳腺癌细胞非常有效。因此，医生应该筛选哪些患者对这种新的治疗方法最有效。

根据亚菲的介绍，这种运用大剂量药物达到最佳治疗效果的概念可以应用到大部分的治疗中。该小组发现HER2阳性的乳腺癌细胞在使用破坏DNA的药物后使用HER2抑制剂和一些类型的肺癌联合运用厄洛替尼和阿霉素同样有很好的效果。

李说：对不同的肿瘤患者药物的使用不同，但是时间交错抑制是一个强大的决定功效的因素已经成为普遍事实。这只是一个找到合适组合的问题。亚菲说这一发现同时强调了系统生物学在研究肿瘤方面的重要性并且最后总结说：我们的研究结果说明了系统工程方法对细胞信号系统在疾病的治疗方面有很大的潜在影响。

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Sequential application of anticancer drugs enhances cell death by rewiring apoptotic signaling networks.
Cell 2012;1494:780-94

Lee MJ Ye AS Gardino AK Heijink AM Sorger PK Macbeath G Yaffe MB

Departments of Biology and Biological Engineering, David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Cell Decision Processes Center, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.

Abstract
Crosstalk and complexity within signaling pathways and their perturbation by oncogenes limit component-by-component approaches to understanding human disease. Network analysis of how normal and oncogenic signaling can be rewired by drugs may provide opportunities to target tumors with high specificity and efficacy. Using targeted inhibition of oncogenic signaling pathways, combined with DNA-damaging chemotherapy, we report that time-staggered EGFR inhibition, but not simultaneous coadministration, dramatically sensitizes a subset of triple-negative breast cancer cells to genotoxic drugs. Systems-level analysis-using high-density time-dependent measurements of signaling networks, gene expression profiles, and cell phenotypic responses in combination with mathematical modeling-revealed an approach for altering the intrinsic state of the cell through dynamic rewiring of oncogenic signaling pathways. This process converts these cells to a less tumorigenic state that is more susceptible to DNA damage-induced cell death by reactivation of an extrinsic apoptotic pathway whose function is suppressed in the oncogene-addicted state.

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跟帖：求原文，这个翻译有点矛盾，到底是先用阿霉素还是厄洛替尼呢？