【drug-news】曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和多西紫杉醇： CLEOPATRA研究

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Trastuzumab, pertuzumab, and docetaxel: CLEOPATRA


Use of trastuzumab and pertuzumab—anti-HER2 monoclonal antibodies with docetaxel as a first-line therapy survival for patients with HER2-positive metastatic breast cancer, according to a new study.

HER2 overexpression occurs in 20% of breast cancers, leading to a more aggressive phenotype and poor prognosis. Although trastuzumab substantially improves outcome, patients ultimately die from disease progression.

In the CLinical Evaluation Of Pertuzumab and TRAstuzumab (CLEOPATRA) study, 808 patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer were randomly assigned to trastuzumab, pertuzumab, and docetaxel or to trastuzumab and docetaxel. Median progression-free survival (PFS) was 18·5 months in the group given additional pertuzumab versus 12·4 months in the docetaxel and trastuzumab group (HR for progression 0·62, 95% CI 0·51–0·75; p<0·001). Interim analysis also showed better overall survival in the three-drug group. The incidences of diarrhoea, rash, febrile neutropenia, mucosal inflammation, and dry skin were more common in the three-drug group than in the two-drug group, but no difference was noted in cardiac toxicities.

“The improvement in independently assessed PFS from 12·4 to 18·5 months in pertuzumab group is very impressive.This is huge and is the best PFS published in the history of HER2-positive advanced breast cancer”,comments lead investigator José Baselga (Boston, MA, USA).

Neil L Spector (Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA) says:“The study underscores the power of using scientific rationale to drive smart clinical development. [The] CLEOPATRA investigators realised that trastuzumab does not effectively block HER2 dimerisation and therefore examined the impact of adding pertuzumab, which was designed to interfere with the ability of HER2 to dimerise with other HER receptors”.

“The result is extraordinary and provides a huge step forward towards converting HER2-positive metastatic breast cancer into manageable chronic condition”, he adds.

Most patients had not had prior trastuzumab treatment so how these findings translate to today’s practice remains to be clarified. “For patients meeting the eligibility criteria, this [study] is clearly practice changing”, said C Kent Osbourne (Houston, TX, USA), the discussant of the data when they were presented at the 2011 San Antonio Breast Cancer Symposium.

Sharan Prakash Sharma

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曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和多西紫杉醇： CLEOPATRA研究


根据一项新的研究，（研究人员）使用抗HER2（人表皮生长因子受体2）单克隆抗体的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，并联用多西紫杉醇作为首要治疗方法，延长了HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期。

20％的乳腺癌患者过表达HER2，从而导致了更侵袭性的表型和不良预后。虽然曲妥珠单抗显著地改善了结果，但患者最终还是死于疾病的恶化。

在帕妥珠单抗和曲妥珠单抗（即CLEOPATRA研究）的临床评价研究试验中，808个HER - 2过表达的转移性乳腺癌患者被随机分配到曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西紫杉醇3药联用一组或曲妥珠单抗和多西紫杉醇两药联用一组。给予额外帕妥珠单抗一组的中位无进展生存期（PFS）为18.5个月，而曲妥珠单抗和多西紫杉醇联用一组为12.4个月（HR进展为0.62，95％CI 0.51-0.75，P <0.001）。中期的分析还表明了三个药物联用组具有较好的总生存期。对于腹泻、皮疹、发热性中性粒细胞减少、粘膜炎症和皮肤干燥的发生率，三个药物联用组比两药物联用组更加常见，但心脏毒性无显著差异。

“帕妥珠单抗组PFS从12.4到18.5个月的改善是非常令人印象深刻的。这个是巨大的，并且是HER2阳性晚期乳腺癌历史上发布的最好的PFS。”首席研究员José Baselga（马萨诸塞州的波士顿，美国）评论到。

Neil L Spector（杜克大学医学院，美国北卡罗来纳州达勒姆）说：“这项研究强调了用科学原理来驱动智能临床发展的力量。该CLEOPATRA研究的研究者意识到曲妥珠单抗并没有有效阻断HER2的二聚作用，因此研究加入帕妥珠单抗的影响，其目的是干扰HER2与其他的HER受体的二聚化能力。

“其结果是意义重大的，并且对将HER2阳性转移性乳腺癌转变成可控制的慢性疾病提供了一个巨大的进步”，他补充道。

大多数患者事先没有接受曲妥珠单抗治疗，因此如何把这些研究结果转化为现在的临床实践还有待进一步研究。“对于符合条件的的患者，该[研究]显然具有实践意义”，2011年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上提交的该研究数据的讨论者C Kent Osbourne（休斯敦，得克萨斯州，美国）说到。

Sharan Prakash Sharma

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背景资料~百度百科
曲妥珠单抗
【商品名】赫赛汀

【通用名】注射用曲妥珠单抗
曲妥珠单抗,是抗Her 2的单克隆抗体,它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着,从而阻断癌细胞的生长,赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。

多西紫杉醇

　　【中文名】多西他赛

　　【别名】多西紫杉醇,泰索帝，无水多烯紫杉醇，多烯紫杉醇

　　【外文名】Docetaxel, Taxotere

　　【适应症】 乳腺癌和非小细胞癌。

　　【分子式】C43H53NO13

　　【分子量】807.8792

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相关报道~

抗癌新药帕妥珠单抗有望上市

http://china.toocle.com 2011年12月21日10:49 医药经济报
生意社12月21日讯

　　分别由罗氏公司和诺华公司进行的独立研究表明，其生产的药物依靠各自不同的治疗机理，针对不同的攻击标靶，治疗乳腺癌，都可以延缓疾病的恶化。医生们认为，这将改变目前治疗乳腺癌患者的治疗标准。

　　12月6日，美国麻省总医院肿瘤科主管约瑟·巴塞尔加(Jose Baselga)在圣安东尼奥举行的乳腺癌研讨会表示，80%患有晚期乳腺肿瘤的妇女的治疗标准将改变。在美国每年超过23万妇女被诊断为乳腺癌，乳腺癌是最常见的肿瘤类型，每年致近4万名患者死亡。

　　当罗氏的实验性药物帕妥珠单抗(Pertuzumab)与该公司生产的赫赛汀(Herceptin)一起进行标准性的化疗治疗时，帕妥珠单抗通过与HER-2结合，使发生转移性肿瘤的患者额外延长6.1个月的生命期。帕妥珠单抗是一种重组的单克隆抗体，与HER-2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。诺华生产的依维莫司(Afinitor)被美国的FDA批准用于肾脏癌和胰脏癌治疗。当添加依维莫司到激素疗法中，利用雌激素抗肿瘤作用，使患肿瘤的妇女额外延长4.2个月的生存期。依维莫司属激酶抑制剂，它可以妨碍细胞之间的信息传达，阻止肿瘤生长。

　　这两项研究分别由罗氏和诺华完成，研究成果发表在《新英格兰医学杂志》上。根据调查结果，罗氏将要求美国FDA批准帕妥珠单抗上市，而诺华计划到年底进一步增加依维莫司的适应症。

　　癌症标靶

　　约25%的乳腺癌由HER-2驱动的。HER-2是一种蛋白质，驱动恶性肿瘤细胞生长并传遍全身。罗氏生产的赫赛汀是首个被证实，其作用标靶为HER-2阳性肿瘤细胞，可抑制HER-2过度表达的肿瘤细胞的增殖。依维莫司是一种经典的激酶抑制剂，其作用机理不是HER-2。当先用雌激素抑制剂治疗时，有时癌细胞会恢复增长。依维莫司的作用机理，以mTOR为靶点，mTOR是肿瘤细胞分裂、血管生长以及细胞代谢的重要调控因子。临床前研究和临床研究的数据已证实，mTOR在多种类型肿瘤的发生和进展中起一定的作用，其中包括晚期进行性胰源性神经内分泌肿瘤(PNET)。

　　“我们开始看到肿瘤学在分子水平上取得的成果了。”休斯敦得克萨斯州大学的安德森癌症中心肿瘤学家詹尼弗·李普顿(Jennifer Litton)说：“现在，我们有能力和得到资金的资助，从分子水平上研究肿瘤细胞的弱点，并针对性制作‘聪明药’，实行标靶攻击。”

　　早期治疗

　　李普顿表示，使用这种“聪明药”有针对性地治疗早期确诊病人可能治愈更多患病妇女，或者使转移性乳腺癌变成一种可控的慢性疾病。目前，乳腺癌被认为是难治之症，一旦它已蔓延，治疗目的是延长患者的生存期。

　　研究人员指出，这两种药物尚未显示出能较长期延长转移性乳腺癌妇女的生存期，虽然早期的结果显示出甚好的前景，尤其是帕妥珠单抗。

　　罗氏全球肿瘤发展部负责人桑德拉·何宁(Sandra Horning)说：“帕妥珠单抗能延长患者的生存期数据，清晰地体现了其直接的治疗效果。我们相信，帕妥珠单抗延长患者的生存期在临床上有意义的。”她认为，罗氏向美国FDA申请该药上市是理直气壮的，因为有充分的证据表明，不同阶段的患病妇女都可以得到该药的帮助，同时当该药与其他药物一起联合治疗时，有积极的药物安全性，仅增加很少的副作用风险。

　　药品费用

　　医生表示，联合使用抗癌药物的最大缺点之一就是费用。诺华的生产的依维莫司，在为期28天治疗时间，所要的费用为6500～7000美元。罗氏的赫赛汀一个月的费用为4500美元。目前还没有为帕妥珠单抗制定销售价格。

　　“全球治疗癌症的主要问题是成本，”佛罗里达州杰克逊维尔的梅奥诊所的癌症中心副主任伊迪丝·佩雷斯(Edith Perez)说：“我希望帕妥珠单抗的销售价格合理，使更多的患者可以从中受益。”

　　上个月，FDA撤销批准罗氏的安维汀(Avastin)用于治疗转移性乳腺癌，因为研究未能证明它能延长患者的生存期。2010年安维汀的销售额为62亿美元。初步显示，安维汀可以减缓乳腺癌的恶化。FDA表示，该药带来的这种帮助并不能表示，它能延长患者的生存期，同时该药有严重的不良反应。

　　在圣安东尼奥乳癌研讨会来自第三方的研究表明，安维汀联合赫赛汀实行化疗疗法治疗复发的HER-2阳性肿瘤妇女，并没有显著延缓疾病的恶化。

　　诺华的数据

　　被称为波利乐舞(Bolero-2)的诺华研究表明，那些使用依维莫司联合辉瑞制药(PFE)生产的阿诺新(Aromasin)治疗乳腺肿瘤，平均服用该药7.4个月后，乳腺肿瘤细胞重新生长，而单独服用依维莫司仅3.2个月后，乳腺癌就复发了。此前曾见过，所有服用其他药物实行激素疗法的妇女，癌细胞持续生长，使病情恶化。

　　最初这项研究在7月停止了，因为该药所带来的帮助。在9月的欧洲癌症大会提交了该药的初期分析。服用依维莫司的妇女有很多的副作用，包括嘴疼，导致进食困难，同时影响到肺功能。

　　“这是我们第一次看到有药物治疗晚期乳腺肿瘤的妇女，能显著延长患者的生存期。”担任该项研究的独立监测组的负责人梅奥诊所的佩雷斯说，“这应该作为治疗指南，改变以往的治疗标准。”

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根据一项新的研究，（研究人员）使用抗HER2（人表皮生长因子受体2）单克隆抗体的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，并联用多西紫杉醇作为首要治疗方法，延长了HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期.(英文这一句好像不完整,像是个复杂的phase).20％的乳腺癌患者过表达HER2，从而导致其更为恶劣的侵袭表型和不良预后。虽然曲妥珠单抗显著地改善了结果，但患者最终还是死于疾病的恶化。在帕妥珠单抗和曲妥珠单抗（即CLEOPATRA研究）的临床评价研究试验中，808个HER - 2过表达的转移性乳腺癌患者被随机分配到曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西紫杉醇联用一组或曲妥珠单抗和多西紫杉醇联用一组。曲妥珠单抗和多西紫杉醇联用组为12.4个月，而额外给予帕妥珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）为18.5个月（HR进展为0.62，95％CI 0.51-0.75，P <0.001）。中期的分析还表明了三个药物联用组具有较好的总生存期。对于腹泻、皮疹、发热性中性粒细胞减少、粘膜炎症和皮肤干燥的发生率，三个药物联用组比两药物联用组更为常见，但心脏毒性无显著差异。“独立分析额外给予帕妥珠单抗组PFS从12.4到18.5个月的改善是非常令人印象深刻的。这一结果意义重大，而且这是HER2阳性晚期乳腺癌历史上发布的最好的PFS.” 首席研究员José Baselga（马萨诸塞州的波士顿，美国）给予这样的评价。Neil L Spector（杜克大学医学院，美国北卡罗来纳州达勒姆）说：“这项研究强调了用科学原理来驱动灵活的临床发展的力量。[此项]CLEOPATRA研究的研究人员意识到曲妥珠单抗无法有效阻断HER2的二聚作用，因此他们想看看加入帕妥珠单抗的影响，因为帕妥珠单抗能够干扰HER2与其他HER受体的二聚化。“结果令人惊奇，同时这也为将HER2阳性转移性乳腺癌转换成可控制的慢性疾病提供了一个巨大的进步 ”他补充道。大多数患者事先没有接受曲妥珠单抗治疗，因此如何把这些研究结果转化为现在的临床实践还有待进一步研究。当数据呈现在2011年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上时，评论员CKent Osbourne（休斯敦，得克萨斯州，美国）认为“对于符合条件的的患者而言，这一[研究]显然是个新的选择”。

Sharan Prakash Sharma