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仅仅转发一下王理伟教授在线访谈的内容，里面包括一些病友的提问以及王理伟教授的回复，希望能给大家带来帮助。
和田隐士发表于 2009-11-16 09:37 | 只看该作者 上海市第一人民医院王理伟教授专访 康爱家园的会员们、网友们，今天康爱家园非常荣幸起请来了上海市第一人民医院的王理伟教授为我们进行为期三周的讲座（访谈）。
本次三周时间的讲座将分为几个环节，第一周（11.16-11.22）是王教授开讲时间，王理伟教授讲为我们讲述胃癌的治疗，在这周您可以每天上线看王教授更新讲课内容，但是记得别回复哦，因为为了版面的清晰，让后来的网友也能连贯地看清楚王教授的讲课内容，各位有问题可以点击王教授讲课内容下面的“问王理伟教授”链接。如果在本帖下面直接回帖是不会被显示的。第二周（11.23-11.29）开始我们可以对王教授讲座的内容进行咨询，这时您可以放开来留言啦，想必第一周看了王教授的讲课您有许多问题要咨询吧？我们在第一周不给您咨询一定憋得慌吧？没关系，第二周开始放开大胆地说吧，王教授也讲为大家做非即时的回答。第三周（11.30-12.6），在我看来是大家最要抓住机会的一周了。在这周，王理伟教授将每天晚上八点准时在线进行一个小时的即时回答，大家有问题的可以尽管问（不要客气）。
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王理伟发表于 2009-11-16 09:44 | 只看该作者
各位网友大家好，非常荣幸受康爱家园之邀来为大家讲讲胃癌的治疗。
在这里，我想为大家讲讲“进展期胃癌的多学科综合治疗”
胃癌在中国是发病率和死亡率最高的肿瘤之一，胃癌的 5 年生存率较低。目前治疗方法包括术前放疗、术前新辅助化疗、手术、术后辅助化疗，术后同步辅助放化疗等多学科综合治疗，通过多学科综合治疗提高了胃癌患者的生存率。个体化的分子靶向治疗将是胃癌治疗的新方向。
目前，胃癌的确切原因尚未阐明。流行病学调查显示胃癌与饮食、环境因素、胃螺旋菌（H.pylori）感染及遗传易感性有关。长期吃高浓度硝酸盐的食物，如烟熏和腌制鱼肉、咸 菜等，都可增加胃癌发生的危险性。 近几年来研究发现，
胃癌高发区人群中幽门螺杆菌抗体水平明显高于低发区，幽门螺杆菌已被国际癌症研究中心定为人类胃癌发生的一级致癌物。
长期的临床观察，有四种疾病容易演变成胃癌，称癌前状态（慢性萎缩性胃炎伴肠化生、胃息肉、胃溃疡、残胃炎）。
进展期胃癌是指癌组织浸润达肌层或浆膜等称为进展期胃癌，也称中、晚期胃癌。一般把癌组织浸润肌层称为中期胃癌，超过肌层称为晚期胃癌。而所谓早期胃癌是指肿瘤局限于粘膜或粘膜下层，不论肿瘤大小和有无淋巴结转移。
胃癌分期的两主要系统是国际抗癌联盟（UICC）的 TNM 系统和日本胃癌协会（JGCA）的胃癌日本分期法。这两个分期系统有相似之处，都依赖于原发肿瘤的范围、淋巴结受累的范围，以及是否存在远处转移。但是，这两个系统存在一些不同，最明显的区别在于对区域淋巴结扩散的分级。
UICC/TNM 分期系统以转移淋巴结的数目为基础，而日本分期法强调受累淋巴结的解剖位置。
1987 年国际抗癌联盟 （union of international control cancer, UICC)公布 pTNM分期，其主要特点是：以肿瘤的浸润深度、淋巴结转移范围为主要指标，以及将第 12、13、14、16 组淋巴结为远处转移，能较好地反映肿瘤的生物学行为。
1997 年 , UICC/ AJCC ( 国际抗癌联盟和美国癌症联合会 ) 再次修改了 1987年标准，主要是基于不同的淋巴结转移数目的胃癌病人的预后明显不同 。
T1：表示浸 润至粘膜或粘膜下；
T2：浸润至肌层或至浆膜下(T2a 肿瘤浸及肌层，T2b 肿瘤浸及浆膜下)；
T3 穿破浆膜；
T4 侵及邻近的结构或腔内扩展至食管、十二指肠。
N0 表示没有淋巴结转移；
N1 淋巴结转移数为 1～6，
N2 为 7～15 个，
N3为>15 个。
M0 表示没有远处转移 ；
M1 有远处转移.
日本分期法 1962 年日本胃癌研究协会发表了胃癌研究规范的第 1 版。
分期由浆膜层浸润的范围（S 期） ，依赖于原发灶位置的受累淋巴结的部位（N 期），以及远处转移的范围和位置（M，H，P 期分别对应远处转移、肝和腹膜疾病）。在其第 12 版中，总体规范将 S 期改为 T 期系统，相当于 UICC 系统的 T 期。JGCA分期法将所有的区域淋巴结站编上序号，根据原发肿瘤的位置分成 3 层。如此细致的进行淋巴结分级是为了指导手术决定淋巴结清扫的范围和部位，以便根据原发胃癌的位置和浸润的深度将任何有可能受累的淋巴结切除。在 JGCA 分期法最近的版本中（13 版）有许多改变，比如 EMR 的规则、残胃癌的分期，以及腹膜细胞学已被纳入分期中。从外科角度来看，最新版本中最重要的改变是对淋巴结分期的修订，根据对胃内不同位置肿瘤的不同占位淋巴结清除效果的详细研究，淋巴结组由以前的 4 层（N1～N4）改为 3 层（N1～N3）。一些特定肿瘤位置的胃周淋巴结，不再被归为区域淋巴结，而被归入远处转移的位点（M） ，这是因为这些淋巴结的受累很少见，而且如果发生，说明预后不良。
二、 多学科综合治疗
手术治疗（Surgery）
根据 2008 年第一版的 NCCN 诊疗指南，目前胃癌的手术方式为：远端胃癌（胃体和胃窦部）首选胃大部切除术；近端胃癌根据患者情况采用全胃切除术或近端胃大部切除术。淋巴结清扫范围采用 D2 清除术。
手术是胃癌最确的切治愈手段。法国的 Gouzi(2)、香港的 Robertson CS(3)、意大利的 Bozzetti F(4)(5)分报道了三项前瞻性随机分组研究，比较了远端胃癌全胃切除术和胃大部切除术的疗效，得到的结果是胃大部切除的疗效与全胃切除术几乎相同,因此, 如果能保证进行 R0 手术, 对于远端胃癌(肿瘤位于胃窦、幽门或中下胃体部) , 建议进行胃大部切除术。
对于淋巴结清扫的范围，曾有过不同的争议。英国 CuschieriA(6)(7)报道，D2手术的围手术期死亡率与并发症 D1 切除术相比较，均明显增大，且有统计学意义，分别为：围手术期死亡率 13％vs6.5％；术后并发症 46%vs28%。荷兰研究组(8)(9)的入组人数最多，为 711 名，D1 组 380 名，D2 组 331 名。两组围手术期死亡率为:4% vs10 % ,并发症为 25% vs43%, p 值均小于 0.001。但重要的是这两个研究得出的 5 年生存率在两种手术方式中并没有明显差异。而意大利胃癌研究组(IGCSG)(10)和日本(11)分别做的两项研究表明，D2 手术并没有增加围手术期的并发症和死亡率。IGCSG 5 年总生存率和无瘤生存率高于荷兰研究组和英国 MRC 的结果。有些学者认为由于经验和技术的不够，导致英国和荷兰外科医师的 D2 手术并发症及死亡率较中国和日本的明显高。
目前在中国和日本，D2 切除作为进展期胃癌标准的手术治疗方式。D3 切除是一种研究性治疗，不是标准治疗。
放射治疗（Radiotherapy）
胃癌体外放疗前应根据胃镜、影像学信息、手术探查的情况及术中留置的标志等资料，用模拟机定位。 术前放疗照射野应包括原发灶外 2~3cm 及胃大、小弯网膜内淋巴结及幽门淋巴结。设定应考虑胃充盈状态和呼吸运动的影响。位于小弯和幽门部的肿瘤和淋巴结较胃体和大弯侧的受充盈状态影响小。设野时力争保持较低充盈状态，注意保持治疗和定位时的一致性。对出现排空障碍的病例，治疗期间应定期验证充盈状态，在胃内容较多、胃体大弯超出射野下界时，应行间断胃肠减压术，以保证理想的充盈状态。呼吸运动对术前放疗射野影响与肿瘤发生部位无关。 根治术后放化疗的放疗靶区：CTV 应包括残胃、胃周淋巴结、吻合口，腹腔轴、脾周、胰十二指肠、胰上淋巴结，肝门淋巴结，L3 水平之上的降主动脉周围淋巴结。对胃近端的肿瘤尚需包括下段食管周围的淋巴结（T9 ）。PTV= CTV+0.5cm 以上，考虑残胃的呼吸移动范围及设备摆位误差。射野面积尽可能不超过 400cm2。其他考虑：胃壁受侵的近端 T3、T4 胃癌 2/3-3/4 的左侧横膈应包括于射野，边界外放 1.5 cm；近端胃癌累及贲门、胃食道连接者，食道旁淋巴结易于转移，故应包含于射野，食道病灶以上外放 5cm 边界。远端胃癌或病理显示侵犯十二指肠者，射野应包括十二指肠断端外 5cm。对局部晚期胃癌作姑息治性放疗时，照射范围依病情不同而异，主要包括胃部肿瘤。体外照射用前、后两野对穿照射，应注意保护肝和肾脏。
放射源以高能 X 线为宜。每天照射一次，每次剂量为 180cGy，每周 5 次。术前放疗总量以 3000cGy~4000cGy/3~4 周为宜，休息 2 周后手术。术后放疗的总量在 4500cGy~5000cGy/5~5.5 周；照射至 4500cGy 后应缩野。
剂量限制器官：脊髓不超过 45 Gy；心脏 V40 < 30%；肝脏 V30 < 60%；2/3有功能肾 ≤ 20 Gy。
计划优化：ICRU 规定处方剂量点 = 等中心点 = CTV 中心(亦既 PTV 中心)。靶区内沿射野中心轴剂量分布差异小于+/- 10%。多野与前后野技术相比，右肾中位 V25, V30 和 V40 值依次为 0%, 0% 和 0%, vs 1.50%, 0%, 0% (P <0.005, P < 0.01, P < 0.05)；左肾 16%, 9.80%, 0.90% vs 33.20%, 30.20%, 21.40% (P< 0.001, P < 0.0005, P < 0.0005)； V25, V30 和 V40 为 51.30%, 22.30%, 8.90%肝vs 13.30%, 11.60%, 8.10%, (P < 0.0001, P < 0.0005 and P = 0.18)。
肾脏保护：至少遮挡一侧肾的 2/3；近侧胃有病灶需要放疗时，通常 1/2 左肾包括于射野内，那么右肾一定要得到较好保护；远侧胃或十二指肠受累需要放疗时，通常 1/2 右肾包括于射野内，那么左肾一定要得到较好保护。
一般而言，常规“盒式”照射和 IMRT 对右肾中位剂量相同( 8~10 Gy) ，但较 AP-PA 照射技术明显降低；三维适形放疗使 >50%的肾（一般为左肾）受到较多照射，约为 20 至 30 Gy，但采用 IMRT 后该数值降至 8~10 Gy。肝脏的中位剂量在各种照射技术之间均略低于临界值，只有 AP-PA 照射技术最低。
因此，放疗学家在 89%的病人中倾向选择 IMRT 计划。针对根治术后胃癌病例，IMRT在保护肾脏方面使部分病例明显受益，但各治疗中心采用何种治疗技术需要考虑该中心的设备配置和不同治疗技术的局限性。
王理伟发表于 2009-11-18 08:43 | 只看该作者 本帖最后由 竹风魅影 于 2009-11-18 08:48 编辑
今天，给大家说说多学科综合治疗中的化疗。
化学治疗（Chemotherapy）
1.新辅助化疗
新辅助化疗可使肿瘤降期，消除微转移，评估肿瘤对化疗药物的敏感性。胃癌的新辅助化始于1989年，Wilke（12）等报道应用EAP，（依托泊甙、阿霉素、顺铂）方案，成功地使得部分不能手术的进展期胃癌病人进行了R0切除。此后，一系列II期临床试验对术前新辅助化疗进行了探索， 化疗方案有FAM、ECF、 DF、 ELF、FAMTX等，因病例数少，化疗方案不统一，得出的数据相差较大，有效率在31－70％，R0切除率在65－86％，中位生存期15－52月。近年来，又有紫杉类、奥沙利铂、依立替康、S1等药物用于胃癌的新辅助化疗，也取得了一定的疗效，由于这些都为非随机的小样本II期临床试验结果，无法作为标准治疗的依据。
但近年来有两个大型III随机对照多中心临床试验为新辅助化疗提供了依据。
第一个是2006年的MAGIC试验 ，该试验将1994至2004年间的503名局部晚期胃癌患者分为两组， 一组为单纯手术组，一组为3周期新辅助化疗＋手术＋3周期术后化疗组， 化疗方案为ECF 表阿霉素50 mg/m2 /d1静脉推注, 顺铂60 mg/
（m2 /d1静脉滴注, 5-FU 200 mg/m2/d1-d21经中心静脉持续滴注） 新辅助化疗组的。R0 切除率为79.3%, 显著高于单纯手术组的70.3%( P=0.03) , 新辅助化疗组的5年总生存率36％，显著高于单纯手术组23% （P =01009) , 5年无复发生存率也显著高于单纯手术组( P = 0.10001 ) ; 同时复发率也明显降低，新辅助化疗组14.4% ,单纯手术组20.6% (P = 01009) 。这个临床试验结果的报道，具有里程碑的意义，给许多不能手术的胃癌患者增加了新的治疗手段，提高了胃癌患者的整体生存率。此试验由Cunningham主持，为新辅助化疗奠定了基础，得出的结果已成为2007年NCCN胃癌指南治疗的新的I类依据。
第二个是在2007 年的ASCO 会议上,法国的Valerie Boige等报道了法国FNLCC ACCORD07-FFCD9703 试验的5年随访结果，此临床试验将1995～2003年28 个中心入选的224 例可切除胃癌和食管下端癌病人随机分为术前新辅助化疗组和单纯手术组。新辅助化疗许先予FP方案（顺铂100mg/ m2 /d1，5-FU 800mg/m2/d1-d5）化疗，化疗2～3 个周期、在化疗结束后4－6周内手术。在新辅助化疗组的113个病人中，98位病人(87％)完成了2－3个周期的化疗 ,109位病人(96%)进行了手术，54位病人(50%)继续术后化疗，其中37%的病人接受了3－4个周期的化疗。结果显示,新辅助化疗组和手术组的R0 切除率分别为84%和73%( P=0.04) , 5 年总生存率分别为38%和24%（HR=0.69；p=0.021） 5 年无病生存率分别为34%、21%(HR=0.65; P=0.0033) 。化疗的毒性作用可以耐受，最常见的毒副反应是3－4级的中性粒细胞减少(20%)和呕吐(9%) 。
此试验提示术前FP方案化疗能提高总生存率和无病生存率, FNLCC 中的两组5 年总生存率与MAGIC 试验中ECF 方案的结果相似; 而与后者相比,FP 方案减少了表阿霉素的使用，由此对骨髓及心脏的毒副作用也明显减少，使病人有了更好的耐受性以完成化疗和手术。
2.辅助化疗
胃癌的术后辅助化疗最早见于20世纪60年代（14） ，当时用的是单药噻替哌，由于次药后来被证明不能改善生存期，故被淘汰。20世纪70年代起Imamaga（15）报道单药丝裂霉素（MMC）辅助化疗能提高长期生存率后，MMC成了胃癌化疗的主要辅助用药，此后对一系列以MMC为基础药物的化疗方案进行了研究，部分临床试验显示了阳性结果，但是这些实验样本数量小，并非为多中心临床试验，试验的结果并不可靠。20世纪80年代曾有些临床试验将亚硝脲与5-FU用于胃癌辅助化疗，但因疗效不肯定，亚硝脲的骨髓毒性太大而放弃。20世纪90年代起，各种联合化疗方案应用于胃癌术后治疗，这些方案包括以蒽环类为主的FAM、FAMTX、EAP、ECF方案，以铂类为主的CF方案等，但鉴于手术方式的不同，试验规模的限制，得到的数据仍不一致。虽然如此，对术后辅助化疗所做的meta分析还是显示术后化疗在辅助治疗方面能产生接近于统计学意义的， 较小的生存获益。最新发表的一篇meta分析由T.S.Liu等报告，其结论为化疗可提高术后患者的OS和DFS,减少复发。相对于单纯手术患者，化疗患者的死亡相对危险度（RR）为0.88,DFS的RR为0.88,复发率为0.78。此报告因发表于2008年，包括了近3、4年的一些新药，如紫杉类，第三代铂类、5-FU前体药物、拓扑异构酶I抑制剂等，对术后辅助化疗的有效性更有肯定意义。
2007 年 11 月日本的 Shinichi Sakuramoto 等（17）在新英格兰杂志报导了一项大规模多中心 III 临床试验 ACTS-GC,试验目的为观察可切除进展期胃癌术后 S1辅助化疗的效果。S1 是一个复方制剂，由替加氟（tegafur,FT）、吉美拉西和奥替拉西（oterecil,OXO）组成， 三者构成的摩尔比为 1:0.4:1。(gimeracil,CDPH）替加氟为氟尿嘧啶的前体药物；其它两个都是辅助用药，吉美拉西是二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，可抑制氟尿嘧啶的分解；奥替拉西可防止氟尿嘧啶在胃肠道的磷酸化，减轻氟尿嘧啶对胃肠道的毒性。试验的主要终点是 OS，次要终点是 RFS 及S1 的安全性。此临床试验于 2001 年 10 月至 2004 年 12 月共入组 1059 名患者，均为 II、IIIA、IIIB 患者，所有患者进行了 D2 切除术，手术为 R0 切除。试验组口服 S1，40mg/m2/d，分 2 次口服，连续口服 4 周后休息 2 周。每六周为一周期，维持 1 年治疗。对照组为单纯手术组。共随访 5 年。2006 年的中期报告显示试验组的 OS(P=0.002)和 RFS(P<0.001)远胜于对照组。3 年的随访结果显试验组试的 OS 为 80.1%,RFS 为 72.2%；单纯手术组的 OS 为 70.1%，RFS 为 5.6%。试验组较对照组的死亡风险比为 0.68，复发风险比为 0.62。这是迄今为止规模最大的III 期术后辅助化疗临床试验，设计严谨， 全部入组患者采用的手术均为 D2 切除，避免了不同手术方式可能对生存产生的影响，证实了 S1 在东亚人群中术后辅助化疗的有效性。
虽然目前得到的是中期报告资料， 年的随访结果还有待于明确，但论如何此方案又为探索有效的术后化疗方案提供了新的方向。
3.姑息化疗
研究进展期胃癌的化疗是非常有意义的。目前所诊断的胃癌中，有 2/3 的病人是无法手术的。
如何延长这部分病人的生存期，提高生存率？是个很有挑战性的工作。对于胃癌化疗四十多年的研究中，虽然没有 III 期的临床试验，但目前已达成一个共识， 即与最佳支持治疗相比，姑息性的化疗能延长此类患者的生存期。Anna D.Wagnar 等（18）于 2006 年发表的 meta 分析显示最佳支持治疗能使死亡风险下降 61％（HR=0.39） 。5-FU 加甲酰四氢叶酸（LV）一直是晚期胃癌的标准化疗方案。虽然此后有过很多的联合化疗方案，如 FAM、 FAMTX、EAP 、ELF 等，但仅在 RR 和 DFS 方面有所改善，OS 并无提高。直到 1997 年 Webb等报道 ECF 方案与 FAMTX 比较的 III 期临床试验，显示 ECF 方案在 RR、DFS、OS 方面均有提高后，ECF 方案成为 NCCN 指南的晚期胃癌化疗 I 类证据。此后许多新药应用于晚期胃癌的化疗，如紫杉醇类、奥沙利铂、依立替康、卡培他宾等。较重要的临床试验有 Ajani 和 Van Cutsem 等 2005 年在 ASCO 报道的 V325大规模多中心 RCT，确认 DCF 方案优于 CF 方案；2006 年 Cunningham 等在 ASCO报道的 REAL-2 试验，证实了 EOX 方案较 ECF 方案有更长的生存期，但并未明显增加毒性反应。
在 2007 年的 ASCO 会议上，日本的 Narikazu Boku 等报道了 JCOG（JapanClinical Oncology Group）9912 III 期临床试验, 此试验将 704 个患者随机分配到3 个实验组，5－FU 组；依立替康和顺铂组；口服 S1 组。5－FU 为 800mg/ m2/d1-d5，每 4 周一个周期；依立替康 70mg/ m2 /d1，d15 和顺铂 80mg/ m2 /d1，每4 周一个周期；S1 40mg/ m2 /d，每连服 4 周休息 2 周，治疗一直持续直至疾病进展或毒性不能耐受或病人要求中止为止。 试验的目的是比较依立替康顺铂方案是否较 5FU 优越， 方案疗效是否不低于持续 5-FU 滴注。试验的结果显示 RR 三者分别为依立替康顺铂组 38％；5FU 组 9％；S1 组 28%(p<0.001), PFS 三者依次为 4.8 月，2.9 月，4.2 月（p<0.001）TTP 三者依次为 3.7 月（p＝0.014），2.3月 4.0 月（p＝0.001） 。治疗失败最常见的原因是疾病进展，口服 S1 有 86.8%出现进展； 5-FU 组有 85%； 依立替康顺铂组虽然只有 60.6％出现进展，但有 15.3的病人因毒性反应过大而无法治疗，有 16.5%的病人因毒性相关反应而拒绝治疗。依立替康顺铂组、
5-FU 组、 组的中位生存期分别是 12.3 月(p=0.055)、
S1 10.8月和 11.4 月（p=0.034） 依立替康顺铂未显示出生存优势， S1 则不亚于 5-FU。而就非住院日而言，依立替康顺铂组为 9.5 月（p＝0.027），5-FU 组为 7.2 月，S1为 9.2 月(p=0.003)。此试验显示尽管依立替康顺铂组没有总体生存优势，但在RR、PFS、TTP、QOL 方面还是占有一定的优势，如果能承受毒性反应的话，也不失为一种可以选择的方案。而 S1 则以其较为温和的毒性、RR、TTP、OS 和非住院日，显示了其疗效并不比 5-FU 差，从疗效的角度可以考虑以 S-1 替代5-FU。
2008 年 3 月 Wasoburo koizumi 等（19）在 Lancet Oncol 上正式发表了 SPIRITS临床试验的结果。这是一个大型的 III 期多中心 RCT, 试验的主要终点是 OS, 次要中点是 PFS、TTP、有效率和安全性。2002 年 3 月 26 日至 2004 年 11 月 30 日之间，共有来自日本 38 个肿瘤中心的 298 个患者随机分配到顺铂和 S1 组或 S1组。所有入组者均是没有做过化疗无法手术的的进展期胃癌患者。顺铂和 S1 组的方案为 S1 40－60mg/d（剂量根据体表面积决定），每日两次口服，服 3 周休 22周，顺铂 60 mg/ m /d8，每 5 周一周期。S1 组仅口服 S1，剂量同前组，服 4 周休 2 周，6 周一周期。 |
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发表于 2009-12-6 20:22:15
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