[转帖]肺癌靶向治疗－来自亚洲的数据

懂你的人

肺癌靶向治疗－来自亚洲的数据

作者：陆舜  李子明

 转载自《中国癌症杂志》2007年第17卷第1期8～13页

    背景与目的：随着晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗取得很大的进步，人们越来越需要更有效的二线治疗方案。随着靶向药物如吉非替尼、Erlotinib的出现，为我们带来了更多的选择。关于吉非替尼（ZD1839，IRESSA，Gefitinib，易瑞沙）的II期临床研究发现日裔患者接受吉非替尼治疗后的疗效优于非日裔患者。同时关于吉非替尼与安慰剂随机对照的III期临床研究－ISELC（IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）试验的结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼与安慰剂相比未能延长生存期，但是亚组分析仍旧显示亚裔患者获得生存优势。由此人们想到：是否人种差异对于吉非替尼的疗效影响特别大？目的：回顾性分析亚裔晚期NSCLC患者使用吉非替尼的临床研究，了解亚裔患者使用吉非替尼后的疗效与毒性反应。以及了解亚裔NSCLC患者接受其他靶向药物治疗的临床结果。方法：对来自中国、日本、韩国、中国台湾的材料超过2000例的晚期NSCLC患者进行回顾性分析。结果：根据大部分研究的报道结果，发现吉非替尼治疗后达到的客观缓解率超过25％；疾病控制率超过60％；中位生存时间（MST）超过6个月，中位疾病进展时间（TTP）超过3个月。结论：女性、不吸烟、腺型、PS评分好、多发肺转移的患者接受吉非替尼治疗的疗效较好。亚裔患者对吉非替尼的耐受性较好。这些研究还发现日裔患者间质性肺炎的发生率要高于非日裔患者，但是原因不详。同时人们还对亚裔NSCLC患者使用Erlotinib与其他靶向药物的研究进行了分析，疗效令人满意。

    肺癌是全球癌症导致死亡最常见的原因。发达国家中肺癌患者的5年生存率大约10％～15％。2002年东亚国家（中国、日本、韩国、蒙古）大概有超过400 000名患者确诊为肺癌。肺癌的75％～80％为非小细胞肺癌。大部分患者在就诊时已经为晚期，丧失了根治性手术或放疗的最佳时机。这些患者主要接受细胞毒药物的化疗，其中一线治疗是以铂类为基础的联合化疗，化疗所能达到的MST约为6月。随着一线治疗疗效的提高，人们需要更为有效的二线、三线治疗方案，特别是近年来针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的“靶向治疗”取得了较好的疗效。在肺癌治疗中以表皮生长因子受体（EGFR）作为靶点的研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（如：吉非替尼、Erlotinib等）最为成功。

    来自亚洲地区的29篇研究显示患者的客观缓解率达：15％～55％（29篇中有19篇为≥25％）；疾病控制率：32％～92％（24篇中有15篇为＞60％）。大部分研究报道的MST：2.5～13.8月（18篇中有15篇为＞6月）；中位TTP：1.0～6.7月（15篇中有9篇为＞3月），有7篇报道1年生存率：37％～57％。

    AstraZeneca公司于2004年12月17日宣布了肺癌ISEL（IRESSA Survival Evaluation in Lung cancer）的初步分析结果却表明：无论对所有患者，还是对腺癌患者，吉非替尼未能较安慰剂延长生存。但是亚组分析显示亚裔患者接受吉非替尼治疗后的中位生存期明显由于安慰剂组（9.5月vs 5.5月；n＝342，HR0.66，95％CI0.48～0.91；P＝0.01）。

   1  复治患者的临床研究  复治患者的临床研究见表1（略）

  表1  亚洲关于吉非替尼用于复治患者的临床研究

      以上研究提示：对于缺乏治疗方法的晚期NSCLC患者来说，接受吉非替尼250mg/日治疗的疗效可以接受。

     2  脑转移患者的治疗 

    有研究评价发生脑转移的亚裔NSCLC患者进行吉非替尼治疗的疗效。一项入组14例脑转移NSCLC患者的研究提示：接受吉非替尼治疗后所有患者的颅内病灶得到控制，其中42.9％的患者达到PR，颅内病灶中位缓解持续时间达到8.8月。Chiu等对21例脑转移患者（其中11例为初治患者）进行研究发现，颅内病灶缓解率达到50％，疾病控制率达到90.5％。这些初步的研究表明吉非替尼对于NSCLC脑转移的患者疗效较好，值得进一步深入研究。 

    3  PS评分较差患者的治疗 

    目前比较缺乏有关晚期、PS评分较差患者的治疗手段。传统的细胞毒化疗药物使用的时候禁忌症较多，因此对这部分患者需要使用一些低毒性的治疗方案来延长患者的生存期，提高生活质量。有研究针对PS评分较差的患者使用吉非替尼治疗的疗效进行评价。韩国EAP研究的111例患者中有52例患者的PS评分为2分。经治疗后患者的缓解率达到27％，疾病控制率达到38.5％；18例PS评分为3分的患者缓解率达到6％，疾病控制率达到11％。另一项中国台湾的研究对PS评分3或4分的NSCLC患者接受吉非替尼250mg/日的治疗进行分析，发现患者的缓解率达到25％。这些结果提示吉非替尼可以作为PS评分较差的患者带来获益。但是一项研究发现日本患者发生严重的间质性肺炎与PS评分≥2分之间有一定的联系，因此对于PS评分较差的患者在接受吉非替尼治疗的时候需要监测其毒性。

    4  一线治疗 

    有研究对吉非替尼用于初治晚期NSCLC患者的可行性进行了探索（见表2）。进一步的研究提示某些因素可以预测哪些患者对吉非替尼的治疗有缓解，例如：女性、腺型、不吸烟患者。对于这些患者，吉非替尼可能较细胞毒化疗药物在一线治疗中更有优越性。对于这些特定的患者应该进行随机III期临床研究。

   

之之

转帖]肺癌靶向治疗－来自亚洲的数据（2）

 5  症状改善的证据 

    晚期的NSCLC患者的生存期不长，因此对于这些患者首要的任务就是改善症状，减少治疗的毒性反应，提高患者的生活质量。有一些研究对患者使用吉非替尼后症状改善的情况做了一些研究。Park等对EAP研究中111例晚期NSCLC患者进行回顾性分析，发现36％的患者（n＝110）症状较基础水平有改善。症状缓解与病灶缓解相关：病灶缓解的患者中有68.2％的患者出现症状缓解，而对应病灶未缓解的患者中仅有14.9％的患者出现症状缓解。另外一项EAP的报告中，通过欧洲癌症研究和治疗组织（Eeropean Organiziation for Research and Treatment of  Cancer，EORTC）简体中文版的生活质量调查核心问卷QLQ-C30和肺癌专用问卷QLQ-LC13的调查，大约44％～84％的患者症状缓解与病灶缓解相关。其中25例患者返还的QLQ-C30，QLQ-LC13问卷提示：经过吉非替尼治疗后，患者的一半症状（乏力与食欲下降；P≤0.01）与疾病相关症状（呼吸困难、咳嗽、胸部、肩部以及其他部位的疼痛；P≤0.01）有了明显的改善，病灶缓解的患者（73％～100％），其乏力、食欲下降、呼吸困难、咳嗽的症状好转情况明显优于病灶未缓解的患者（21％～64％）（P＜0.05）。人们认为症状的缓解可能与病灶缓解以及生存期相关。例如：一项对IDEAL1研究中的102名患者行回顾性亚组分析，结果提示症状改善的患者较症状未改善的患者生存期长。进一步对IDEAL 2研究中206例有症状的患者分析，结果表明症状改善的患者与症状未改善的患者的MST分别为13.6月、9.7月，症状改善而病灶未缩小的患者MST为9.7月。有报道吉非替尼治疗后出现症状缓解的中位时间为9～14天。许多观察也表明不能仅通过测量病灶来判定吉非替尼治疗后生存期是否提高。

表2  亚洲关于吉非替尼一线治疗吉非替尼的临床研究 （略）  预测与预后因素 

    研究表明某些人种的特点可以预测吉非替尼治疗后的缓解情况，例如：女性、EGFR突变情况、腺癌、不吸烟、PS评分，同时出现肺部转移的患者疗效可能较好（见表3）。

            

     表3  与缓解率相关的因素（略）

   中国台湾的一项研究对101例没有接受过吉非替尼治疗与16例已经接受吉非替尼治疗的NSCLC患者标本进行EGFR分子生物学分析，研究发现39例标本发生EGFR突变，与病理类型密切相关，这与原先研究结果类似。39例突变的病理中有38例为腺型，占所有腺型的55％（38/69）。9例接受吉非替尼治疗后缓解的患者7例发生EGFR突变。在7例接受吉非替尼治疗未缓解的患者中有1例患者发生EGFR突变，考虑这是一个无意义突变，导致密码子功能丧失，不能转运蛋白，因此导致对吉非替尼耐药。

    其他一些分子标记物与NSCLC治疗后缓解情况是目前研究的热点。Kim等对日本36例接受吉非替尼治疗治疗的腺型NSCLC患者进行EGFR的表达、磷酸化、c-erb-2等研究，未能观察到受体表达与吉非替尼缓解情况之间的关系。还有学者对其他一些分子标记物是否可以预测缓解做了相应的研究。一项韩国的报告提示：下游信号传导通路组成部分的表达可以影响缓解情况，例如：缺乏pERK表达可以提高缓解率，pERK阴性、pAkt阳性的患者缓解率高（60％），pAkt高表达的患者生存期、TTP较长，但是EGFR与pEGFR与吉非替尼治疗后的缓解没有任何相关性。一项II期临床研究检测15例患者HER家族不同的表达情况，接受吉非替尼治疗后发生缓解的患者HER1/2/3或HER1/2/4/均表达强阳性。

    最近有研究对接受吉非替尼治疗的53例日本患者进行＞27 600的基因表达水平筛选，以便找出哪些患者对于吉非替尼治疗后有疗效。结果筛查出51个在7例缓解的患者与10例不缓解患者之间存在明显差异基因，根据基因的表达情况，采用各种评分系统选择其中表达最有差异的12个基因，在这12个基因中有AREG（EGFR的配体）、DUSP3、OSMR（与EGFR酪氨酸激酶信号传导通路有关）、AVEN（抑止凋亡），这些基因主要在未缓解的患者中表达。虽然需要进行大规模的临床研究来验证这些评分系统，但是这些工具可以给我们提供预测患者接受吉非替尼治疗后缓解的许多分子生物学方面的信息，进一步帮助我们选择哪些患者对吉非替尼治疗有效。

    7  安全性  在IDEAL 1研究中药物相关性副反应通常是皮疹、腹泻、瘙痒、AST/ALT升高、恶心、呕吐、痤疮。药物相关副反应在日裔与非日裔患者之间的发生率类似。日裔患者皮疹、腹泻发生率较非日裔患者（71％、59％vs 46％、39％）高，但是严重皮疹与腹泻（≥III度）的发生率类似（3％、5％ vs4％、3％）。这些研究报道提到亚洲患者的毒性反应大都为I/II度，很少有IV度毒性反应的报道。与IDEAL 1的研究结果相比，亚洲患者I/II度的皮疹发生率较高，而III度皮疹发生率较低。除了一项日本和中国台湾的研究，大部分研究报道亚裔患者腹泻、AST/ALT升高、恶心/呕吐的发生率高于非亚裔患者 

    亚洲与美国患者之间对药物的耐受性有差别很可能是由于不同种族之间药物代谢动力学的差异所导致的。这在以往有过先例：有研究比较日本与美国晚期NSCLC患者接受化疗（泰素/卡铂）的情况，日本患者IV度中性粒细胞缺乏的发生率（69％）明显高于美国患者（26％）。

    8  间质性肺病  虽然吉非替尼的毒副反应明显少于化疗，但是来自日本的研究表明有很大一部分患者发生间质性肺病。目前发表的有关亚裔患者使用吉非替尼的临床研究中，共有10项研究（共81例患者）报道发生了间质性肺病。

    间质性肺病的诊断标准还未统一，因此很难精确评定该病的发生情况。然而，目前在世界范围内，间质性肺病的发生率在不断的提高，最近有资料显示全世界范围内接受吉非替尼治疗的18  500名患者中，间质性肺病的发生率大约为0.8％，并且日本患者的发生率（1.6％）高于非日本患者（0.3％）。另一项日本的研究对63例吉非替尼治疗后出现间质性肺病的患者进行分析，结果发现：男性（OR4.35）、吸烟史（OR4.76）、特发性肺间质纤维化（OR2.77）是影响间质性肺部发生的独立预后因素。研究表明吉非替尼治疗后出现间质性肺病的中位时间大约为18日，其中一般的患者起病症状为急性呼吸困难。多因素分析提示既往有肺纤维化、PS评分差、有放疗史是影响间质性肺病发生的独立影响因素。目前有研究对间质性肺病发生的原因、机理以及处理措施等正进一步的研究。

   

之之

[转帖]肺癌靶向治疗－来自亚洲的数据（3）

 9  关于Erlotinib在中国的研究 

   中国台湾一项临床研究共入组300例IIIB/IV期NSCLC患者接受Erlotinib治疗。其中期评估提示患者缓解率：25％，腺癌的缓解率高于鳞癌（29.1％  vs 8％；P＝0.0003；根据RECIST标准）；中位TTP：24周；中位生存期：9个月。皮疹的严重程度与缓解率有一定的相关性。约5％的患者因治疗相关毒性反应（主要是腹泻）而行药物减量。该项研究表明东亚NSCLC患者对于Erlotinib的治疗效果与耐受情况均让人满意。

    10  关于血管内皮抑素（Endostatin）在中国的报道 

    血管内皮抑素（Endostatin）是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用。2003年4月至2004年6月由中国学者进行了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床试验，评价NP（去甲长春花碱+顺铂）联合重组人血管内皮抑素（rh-Endostatin，恩度）与NP联合安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性（见表4）。

             

   表4  NP联合恩度的临床研究结果

Tab. 4  Results of clinical investigation of NP combined withrh-Endostatin

OR/%    CBR/%    TTP/mo

Total　　

NP+rh-endostatin              35.4      73.29     6.3

 NP+placebo                   14.9      42.02     3.6

Primarytreatment 

 NP+rh-endostatin             40        76.5      6.6

NP+placebo                    23.9      65        3.7

P value                       0.003     0.023     0

Retreatment  

NP+rh-endostatin              23.9      65.2      5.7

NP+placebo                    8.5       61.7      3.2

P value                       0.034    0.68      0.0002

    临床症状缓解率包括咳嗽、咳痰、咯血、疼痛，治疗组均较对照组略高，但差异无显著性（P＞0.05）。NP+恩度组与NP+安慰剂对照组疗后QOL评分比较，有明显提高（P＝0.0155）。NP+恩度组与NP+安慰剂对照组在血液学及非血液学毒性方面，中、重度不良反应的发生率均差异无显著性。该研究提示恩度与NP方案联合，能提高晚期NSCLC的RR及中位TTP且安全性较好，有较好的临床应用前景。

    11  小结  在IDEAL 1研究中，日本患者的缓解率（27.5％）明显高于非日本患者（10.4％），因此出现了许多针对亚洲NSCLC患者进行关于吉非替尼治疗的研究。我们通过对亚洲国家报道的研究回顾行综合分析，发现亚洲国家报道的缓解率与疾病控制率均较高，分别超过25％与60％，MST与中位TTP也超过6月与3月。女性、不吸烟、腺型、PS评分好的患者对吉非替尼的疗效较好。亚洲人种也可能是预测缓解的一个因素。亚洲国家报道的毒副反应发生率与以往报道的结论类似。研究发现日本患者间质性肺病的发生率大约是其他亚洲国家报道的5倍，这似乎无法用人种差异来解释，可能的原因为间质性肺部在日本发病率较高或日本学者对间质性肺病比较重视，也可能是日裔患者患间质性肺病有特异的基因敏感性。

    目前人们还不清楚为什么亚裔患者接受吉非替尼治疗后的缓解率与生存情况高于非亚裔患者。最近的分子生物学研究对亚裔患者与西方患者在疗效差异方面的原因作进一步的研究分析，发现发生EGFR突变的日本患者出现缓解的比率是发生EGFR突变的西方患者的10倍。EGFR下游通路中pAkt、pERK、HER家族等分子指标的改变情况目前也正在研究当中。

    总之，回顾这些亚洲国家进行的研究，结果表明亚裔患者接受吉非替尼治疗的疗效优于非亚裔的患者，但是我们需要进一步直接比较不同种族的研究，将种族作为一个预测缓解、耐受性的指标。基因筛选系统可以帮助我们进一步明确导致不同种族之间疗效差异的分子生物学差异。这些新的研究和方法可以帮助我们筛选那些患者可以从治疗中获益，以便我们更好地制定个体化治疗方案，减少肺癌给人类带来的危害。

   [参考文献]  略