[转帖]肺癌靶向治疗－来自亚洲的数据（2）

懂你的人

 5  症状改善的证据 

    晚期的NSCLC患者的生存期不长，因此对于这些患者首要的任务就是改善症状，减少治疗的毒性反应，提高患者的生活质量。有一些研究对患者使用吉非替尼后症状改善的情况做了一些研究。Park等对EAP研究中111例晚期NSCLC患者进行回顾性分析，发现36％的患者（n＝110）症状较基础水平有改善。症状缓解与病灶缓解相关：病灶缓解的患者中有68.2％的患者出现症状缓解，而对应病灶未缓解的患者中仅有14.9％的患者出现症状缓解。另外一项EAP的报告中，通过欧洲癌症研究和治疗组织（Eeropean Organiziation for Research and Treatment of  Cancer，EORTC）简体中文版的生活质量调查核心问卷QLQ-C30和肺癌专用问卷QLQ-LC13的调查，大约44％～84％的患者症状缓解与病灶缓解相关。其中25例患者返还的QLQ-C30，QLQ-LC13问卷提示：经过吉非替尼治疗后，患者的一半症状（乏力与食欲下降；P≤0.01）与疾病相关症状（呼吸困难、咳嗽、胸部、肩部以及其他部位的疼痛；P≤0.01）有了明显的改善，病灶缓解的患者（73％～100％），其乏力、食欲下降、呼吸困难、咳嗽的症状好转情况明显优于病灶未缓解的患者（21％～64％）（P＜0.05）。人们认为症状的缓解可能与病灶缓解以及生存期相关。例如：一项对IDEAL1研究中的102名患者行回顾性亚组分析，结果提示症状改善的患者较症状未改善的患者生存期长。进一步对IDEAL 2研究中206例有症状的患者分析，结果表明症状改善的患者与症状未改善的患者的MST分别为13.6月、9.7月，症状改善而病灶未缩小的患者MST为9.7月。有报道吉非替尼治疗后出现症状缓解的中位时间为9～14天。许多观察也表明不能仅通过测量病灶来判定吉非替尼治疗后生存期是否提高。

表2  亚洲关于吉非替尼一线治疗吉非替尼的临床研究 （略）  预测与预后因素 

    研究表明某些人种的特点可以预测吉非替尼治疗后的缓解情况，例如：女性、EGFR突变情况、腺癌、不吸烟、PS评分，同时出现肺部转移的患者疗效可能较好（见表3）。

            

     表3  与缓解率相关的因素（略）

   中国台湾的一项研究对101例没有接受过吉非替尼治疗与16例已经接受吉非替尼治疗的NSCLC患者标本进行EGFR分子生物学分析，研究发现39例标本发生EGFR突变，与病理类型密切相关，这与原先研究结果类似。39例突变的病理中有38例为腺型，占所有腺型的55％（38/69）。9例接受吉非替尼治疗后缓解的患者7例发生EGFR突变。在7例接受吉非替尼治疗未缓解的患者中有1例患者发生EGFR突变，考虑这是一个无意义突变，导致密码子功能丧失，不能转运蛋白，因此导致对吉非替尼耐药。

    其他一些分子标记物与NSCLC治疗后缓解情况是目前研究的热点。Kim等对日本36例接受吉非替尼治疗治疗的腺型NSCLC患者进行EGFR的表达、磷酸化、c-erb-2等研究，未能观察到受体表达与吉非替尼缓解情况之间的关系。还有学者对其他一些分子标记物是否可以预测缓解做了相应的研究。一项韩国的报告提示：下游信号传导通路组成部分的表达可以影响缓解情况，例如：缺乏pERK表达可以提高缓解率，pERK阴性、pAkt阳性的患者缓解率高（60％），pAkt高表达的患者生存期、TTP较长，但是EGFR与pEGFR与吉非替尼治疗后的缓解没有任何相关性。一项II期临床研究检测15例患者HER家族不同的表达情况，接受吉非替尼治疗后发生缓解的患者HER1/2/3或HER1/2/4/均表达强阳性。

    最近有研究对接受吉非替尼治疗的53例日本患者进行＞27 600的基因表达水平筛选，以便找出哪些患者对于吉非替尼治疗后有疗效。结果筛查出51个在7例缓解的患者与10例不缓解患者之间存在明显差异基因，根据基因的表达情况，采用各种评分系统选择其中表达最有差异的12个基因，在这12个基因中有AREG（EGFR的配体）、DUSP3、OSMR（与EGFR酪氨酸激酶信号传导通路有关）、AVEN（抑止凋亡），这些基因主要在未缓解的患者中表达。虽然需要进行大规模的临床研究来验证这些评分系统，但是这些工具可以给我们提供预测患者接受吉非替尼治疗后缓解的许多分子生物学方面的信息，进一步帮助我们选择哪些患者对吉非替尼治疗有效。

    7  安全性  在IDEAL 1研究中药物相关性副反应通常是皮疹、腹泻、瘙痒、AST/ALT升高、恶心、呕吐、痤疮。药物相关副反应在日裔与非日裔患者之间的发生率类似。日裔患者皮疹、腹泻发生率较非日裔患者（71％、59％vs 46％、39％）高，但是严重皮疹与腹泻（≥III度）的发生率类似（3％、5％ vs4％、3％）。这些研究报道提到亚洲患者的毒性反应大都为I/II度，很少有IV度毒性反应的报道。与IDEAL 1的研究结果相比，亚洲患者I/II度的皮疹发生率较高，而III度皮疹发生率较低。除了一项日本和中国台湾的研究，大部分研究报道亚裔患者腹泻、AST/ALT升高、恶心/呕吐的发生率高于非亚裔患者 

    亚洲与美国患者之间对药物的耐受性有差别很可能是由于不同种族之间药物代谢动力学的差异所导致的。这在以往有过先例：有研究比较日本与美国晚期NSCLC患者接受化疗（泰素/卡铂）的情况，日本患者IV度中性粒细胞缺乏的发生率（69％）明显高于美国患者（26％）。

    8  间质性肺病  虽然吉非替尼的毒副反应明显少于化疗，但是来自日本的研究表明有很大一部分患者发生间质性肺病。目前发表的有关亚裔患者使用吉非替尼的临床研究中，共有10项研究（共81例患者）报道发生了间质性肺病。

    间质性肺病的诊断标准还未统一，因此很难精确评定该病的发生情况。然而，目前在世界范围内，间质性肺病的发生率在不断的提高，最近有资料显示全世界范围内接受吉非替尼治疗的18  500名患者中，间质性肺病的发生率大约为0.8％，并且日本患者的发生率（1.6％）高于非日本患者（0.3％）。另一项日本的研究对63例吉非替尼治疗后出现间质性肺病的患者进行分析，结果发现：男性（OR4.35）、吸烟史（OR4.76）、特发性肺间质纤维化（OR2.77）是影响间质性肺部发生的独立预后因素。研究表明吉非替尼治疗后出现间质性肺病的中位时间大约为18日，其中一般的患者起病症状为急性呼吸困难。多因素分析提示既往有肺纤维化、PS评分差、有放疗史是影响间质性肺病发生的独立影响因素。目前有研究对间质性肺病发生的原因、机理以及处理措施等正进一步的研究。