ASCO年会关于小细胞肺癌化疗

元鼎

小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约20~25%，据近年流行病学资料显示该类型已有下降的趋势。SCLC由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种[2]。该病男性多发于女性；发病部位以大支气管（中心型）居多。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。综合治疗系治疗小细胞肺癌成功的关键。 SCLC恶性程度高、发展迅速、早期可有远处广泛的转移，确诊时70~90%病人已有临术或亚临床的淋巴或血行转移，自然病程短。局限期SCLC通过化放疗综合治疗RR 65-90%、CR 45-75%，MST 10-16月，5年生存率18-51%；广泛期SCLC亦可达到RR 70-85%、CR20-30%，MST 6-12月，5年生存率1-2%。


1.化疗
美国NCCN指南，对于SCLC的一线化疗方案包括①局限期EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16），同时联合放疗。②广泛期除EP、CE方案外，DDP/CPT-11方案亦可采纳。二线化疗方案应首选临床新药试验；如肿瘤在3个月内复发且体质较好者，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺等；如肿瘤复发超过3个月以上，则可考虑应用拓扑替康、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健择、紫杉醇、口服VP-16或诺维本等；肿瘤复发超过6个月以上者，仍可维持一线治疗方案。
一线化疗方案:常用的包括 caV,VP16+DDP/CBP,IFO+VP16+DDP,CAV的骨髓毒性强于另两个方案！目前已有资料明确显示IFO+VP16+DDP无论在有效率和生存期均优于VP16+DDP。
二线方案：可以使用非交叉耐药方案：
（1）如原来用CAV的可改用EP/IEP，大约有15－20％的有效率。
（2）如原来用EP的可改用CAV，但是仅有7％的有效率，故EP失效的不主张使用 CAV。
二线方案新进展：现在有新药TOPOTECAN面世，在国际成为二线化疗的主要药物！但是骨髓毒性较大，要小心使用！！！另外非小细胞肺癌方案目前也有很多研究，取得一定疗效。最瞩目的就是CPT-11+DDP,日本取得非常好的疗效。另外的药物包括:紫杉醇，多西紫杉醇等。

复发性SCLC患者二线化疗的有效率主要取决于一线治疗后缓解至肿瘤复发的时间。一线治疗无效或一线治疗后缓解时间短于3个月的患者具有高度耐药性，并且通常对任何细胞毒药物均无作用，此类肿瘤可称为“难治性”SCLC［3］。一线治疗的目的为杀灭化疗敏感的细胞，一旦早期出现进展，则说明化疗敏感肿瘤细胞较少，而耐药细胞较多。难治性肿瘤的抢救性治疗，其药物有效率低于10％，生存期通常为二线治疗后数周［4］。另一方面，如果肿瘤缓解至进展时间超过3个月，二线治疗的疗效则可增加［5］，此类肿瘤亦称为“敏感性”SCLC。其有效率很可能随肿瘤缓解至进展时间的延长而增加。

联合化疗比单药治疗有更高的有效率：如CODE（DDP、VCR、ADM、VP-16）4药联合方案对复发性SCLC有88％的有效率［17］，但在一线治疗中此方案与标准的联合化疗相比并不显示更高的有效率，由于该方案毒副作用较大，其可行性尚不明确［18］。对已接受CTX、ADM和VCR/VP-16联合DDP作为一线治疗的患者，VP-16、IFO联合DDP方案可有55％的有效率［19］，是否应用这些联合方案应根据患者的具体情况，如患者的体质状况、复发时间、主要脏器功能等个体化治疗。
经标准一线化疗后疾病进展和初次化疗完成后3个月内复发的SCLC患者，各种化疗方案均令人失望（有效率<10%）。其最佳方案是支持治疗、姑息性放疗和纳入临床试验。对于疾病进展时间大于化疗后3个月的患者，二线化疗可能比较有效，尤其建议使用CAE,CAV,CBP/PTX,VP-16/IFO/DDP等方案，但缓解时间较短。

2.放疗
1）放疗的剂量与方式
对于小细胞肺癌多采用常规放疗1.8~2Gy/日，一日一次共放疗5周，总剂量在50 Gy左右。化疗采用放疗前的诱导化疗，或放疗后的维持化疗。加速超分割和化疗同步治疗的Ⅰ、Ⅱ期实验正在进行，表明早期副反应多能耐受，但无长期生存率的报告。国外ECOG/RTOG研究比较了每天一次共5周和每天2次共3周总剂量达45 Gy的胸部放疗结果，两组均同时行EP方案化疗，显示超分割放疗提高了生存期和生存率，降低了局部复发率。中位生存期由19月提高到23月，1、2、5年生存率由63%、44%、16%提高到67%、47%、26%，局部复发率由52%降低到36%。但不利之处是放射性食管炎在超分割放疗组的发生率增加。

. White 对SWOG的研究结果进行了相同的回顾性分析，照射野恰当组和照射野不恰当组的局部复发率分别为43%和69%，P=0.04。 上述临床报道倾向于支持大野照射
而美国Intergroup trial 0096(11)的临床研究中所采用的照射野为：肿瘤边缘外放1.5cm，同侧肺门，纵隔从胸廓入口至隆突下区,不做对侧肺门和双侧锁骨上区预防照射, 据说该设野原则已广泛被北美和欧洲的临床研究中所采纳。“大野照射”的定义：例如原发灶病变伴同侧肺门、纵隔淋巴结转移的病例，照射体积应包括：肿瘤边缘外2cm，左、右肺门区，纵隔（胸廓入口至隆突下）和双侧锁骨上。

2）放射治疗的时间-顺序,
放射治疗提高LD SCLC的生存率与治疗的时机有关，即与化疗结合的时间关系。
(1)加拿大、日本和南斯拉夫的研究证据支持早放疗（early radiotherapy）
(2)CALGB的研究结果显示晚放疗优于早放疗，但该研究中存在早放疗组降低了化疗剂量这一混杂因素。
(3)没有支持在化疗全部结束以后才开始放射治疗证据
(4)对一些特殊的临床情况，如肿瘤巨大，合并肺功能损害，阻塞性肺不张，2个周期化疗后进行放疗是合理的。这样易于明确病变范围，缩小照射体积，使病人能够耐受和完成放疗

3）脑照射

脑是SCLC远处转移多发的部位，发生率可以高达50％。近年来随着有效的全身化疗和胸部放疗使局限期SCLC的长期生存患者明显增多，有资料显示生存2年以上病人的5年累积中枢神经系统转移率高达80％ ;有人总结200多例病人，从诊断为SCLC至脑转移的中位时间：8.01月，确诊脑转移后至死亡的中位时间：2.21月。因此提出预防性脑放射（PCI)的问题。研究表明：PCI于CR后进行好，对PR的病人无益；PCI于化疗完成后进行比未完成化疗前好。既往对于局限期SCLC达CR的患者是否做PCI存在两种观点：持否定意见者认为不主张预防性使用脑放疗，应在出现脑转移再进行脑部放射，此建议基于以下理由：（1）90％以上脑转移伴随其他器官的的转移（2）脑转移出现后再做放疗仍然可以取得较好的姑
息效果（3）PCI会带来放射性脑损伤（4）PCI后仍有一小部分病人再次出现脑转移，这时再次放射的脑损伤增加，化疗效果也不好。但是，近年来的许多研究均表明：而且既往归为放射性脑损伤多数放疗前已存在，局限期SCLC应在CR后行PCI，PCI改善了SCLC病人的无病生存期和总生存期，改善了SCLC病人的2年和3年生存率 （3YS15.3%提高到20。7％），减少了2年累计脑转移率发生率（可从67%降为40%），建议对于局限期SCLC达CR的患者在化疗结束后做PCI。
放化疗完全缓解的病例脑预防照射 ( PCI )照射剂量（8Gy, 24-25Gy, 30Gy, 36-40Gy）分析显示：(1)脑转移率随剂量增加而降低的趋势(2)照射时间：PCI给予早，脑转移率低的趋势
(3)分析结果未显示PCI对智力有明显影响

3.手术治疗
国外一些肺癌协作组进行了大量的临床试验。所有小细胞肺癌患者均先给予术前诱导化疗，对诱导化疗有效者再行手术治疗，术后再补充化疗和胸部放疗。术前诱导化疗2到4周不等，共化疗有效率均在88%以上。术前诱导化疗有效的患者中60%－70%可行外科手术治疗。其中80%以上可获得根治性切除。
　　术前诱导化疗治疗能提高小细胞肺癌的治愈率和生存率已被大量临床试验所证实。术后生存率与其TNM分期有密切关系。1期较好5年生存率可达70%，2、3期患者综合治疗后中位生存时间20－33个月，5年生存率亦可达20%－30%。样前诱导化疗后能获长期生存者多为可行根治性肺叶切除患者，而秀导化疗后仍需行全肺切除患者，5年生存率较低一般在10%以下。
　　有关手术后如何继续进行多学科综合治疗的问题，目前无统一标准。一般公认原则是除手术切除标本已无肿瘤细胞残存，又找不到远处转移者，其余病例均应根据术后病理分期不同，采化疗为主的综合治疗。
　　不能手术的以多学科综合治疗。



4.特异性标志物问题
小细胞肺癌标志物应该具有诊断的敏感性和特异性。目前常用的神经元特异性烯醇化酶（简称NSE）是小细胞癌较好的肿瘤标记，但也存在一些不足。如早期病人的阳性率低，非小细胞肺癌也有阳性结果，溶血标本有假阳性，正常健康人与小细胞肺癌差异不太大等不足。若治疗有效，经过一个或两个疗程的化疗后病人体内的NSE水平可降到正常范围内。当病程得到完全的缓解，会稳定在3－8ug/L。呈指数上升的NSE水平是复发的可靠先兆。NSE水平测定的最大价值在于对SCLC病人治疗的预后评估，但是无法预测何时会复发。近年来胃泌素前体释放肽片断31－98（Pro－Gastrin－Re leasingPeptide31－98，ProGRP）成为小细胞肺癌又一个良好的标志物。ProGRP作为小细胞肺癌的新标志物，具有敏感性和特异性高，阳性预测值和阴性预测值在90％以上，对局限期病变的阳性率也比NSE高，一定程度上提高了早期诊断可能性，而且对化疗后反应、疗效的评价、病程中病情监测和预后判定都提供了有价值的信息。


概况
肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一
小细胞肺癌（SCLC）发病率呈上升趋势，占肺癌总数的20-30%
特点：病情发展快，恶性度高，易早期发生转移
治疗效果：虽然SCLC对化放疗敏感，但远期效果仍然很差，5年生存率仅0-1.6%
SCLC治疗选择（美国癌症研究院）
局限期治疗选择
1、化疗联合胸部放疗±脑部放疗
2、对完全缓解的病人，采用化疗±脑部放      疗
3、化疗±胸部放疗
4、手术后化疗，或化疗＋胸部放疗±脑部放疗
5、新的手术、化疗及放疗的临床研究
SCLC治疗选择（美国癌症研究院）
广泛期治疗选择
1、化疗
2、多药化疗
3、对完全缓解的病人，采用化疗±脑部放疗
4、如果肿瘤已经扩散至脑、脊髓、骨或身体其它部分，则针对上述部位放疗以缓解症状，提高生存质量
5、新化疗临床研究
SCLC治疗选择（美国癌症研究院）
复发病变治疗选择
1、放疗作为姑息治疗手段缓解症状，提高生活质量
2、化疗作为姑息治疗手段缓解症状，提高生活质量
3、激光治疗、外科手术保持气道通畅、和/或内照射，以缓解症状，提高生活质量
4、化疗临床试验
常用化疗方案
局限期常用药物：
   CAV（CTX+ADM+VCR ）  CAE(CTX+ADM+VP-16)
        PE(DDP+VP-16)
   CE(CBP+VP-16）
缺陷：可以在一定程度上延长生存，但几乎全部都出现复发
常用化疗方案
广泛期常用方案：
1、1980年以前，以环磷酰胺为主的联合化疗，其中CAV在当时被认为是疗效最好的标准治疗方案
2、90年代以EP方案为标准方案
缺陷：一定程度上延长生存，但几乎全部都出现复发
化疗新药
局限期病变：
1、紫杉类：紫杉醇、多西紫杉醇
2、长春碱类：长春瑞滨
3、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：伊立替康、拓扑替康
4、抗代谢药：健择
化疗新药
广泛期病变：新药与标准化疗方案联合
  伊立替康

  拓扑替康               
  
  吉西他滨等
2007中国肺癌临床指南
一线化疗方案：
CAV：CTX、ADM、VCR
CDE：CTX、E-ADM、VP-16
EP：DDP、VP-16
VIP：VP-16、IFO（+美斯钠）、DDP
ICE： IFO（+美斯钠）、CBP、VP-16
IP：伊立替康、DDP
2007中国肺癌临床指南
二线化疗方案：
1。三个月内复发（PS：0-2）： IFO、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨。
2。3-6个月内复发：伊立替康、拓扑替康、CAV（CTX、ADM、VCR）、吉西他滨、
紫杉类、口服依托泊甙、长春瑞滨。
3。6个月后复发：选用初始用效方案。
4。PS差者：减量、支持治疗。
存在问题及研究重点
存在问题：高复发率以及由高复发所致的转移和对化疗耐药没有很好的解决


研究重点：解决SCLC的复发和耐药问题


2007 ASCO 年会
SCLC临床研究


2007 ASCO
伊立替康及贝伐单抗的初步研究结果


临床Ⅱ期研究
   134例病人进入研究，治疗方案：依立替康＋卡铂＋贝伐单抗。
结果：23例病人资料可供分析，客观反应率78%（95%可信区间 58%-90%)，均为PR；1例病人病变稳定；没有病人出现进展。中位随访7个月，尚未达到预定的中位进展时间（6个月中位进展时间提高40%）和总生存目标。

    3/4级非血液学毒性：腹泻26%，低钠血症13%，疼痛13%，关节痛13%，疲乏13%，脱水9%，精神错乱9%，蛋白尿9%。3/4级血液学毒性局限于中心粒细胞减少13%，其它3/4级毒性5%，没有3/4级出血或治疗相关死亡
结论：依立替康＋卡铂＋贝伐单抗对于广泛期小细胞肺癌似乎比较安全，耐受性好。需要更多的病人进入研究，以及长的随访期。


IRIS 临床Ⅲ期研究
   220例病人随机分组：伊立替康＋卡铂（ IC组） vs VP-16+卡铂（ EC 组）
结果：210例病人可供分析，总生存： 255天 vs 214 天 （p＝0.04）；1年生存率： 35 % vs 28% ；完全缓解：7 人 vs 18人（p＝0.02）；3/4级血液学毒性及生存质量没有差别。
结论：在总生存率提高方面，IC优于口服VP-16＋卡铂

GALGB 30306 临床Ⅱ期研究
    72例病人入选，治疗方案：顺铂＋伊立替康＋贝伐单抗，最多6周期
结果：
1、无3级以上的咳血或其它出血发生，1例死于   中风；其它3/4级毒性包括：贫血 5％，中心粒细胞减少23%，血小板减少10%，高血压6%，疲乏12%，腹泻17%，恶心11%，肠穿孔2%，感染14%，中风4%，血栓形成3%，治疗相关死亡4%

2、初步治疗效果：CR 3%，PR 59%,SD 13%, PD 1%; 中位生存10.6个月。


结论：期待随访至少12个月的结果报道。
2007 ASCO
贝伐单抗的研究结果

EORTC－E3501临床Ⅱ期研究
  64例病人入选，治疗方案：顺铂＋VP-16＋贝伐单抗，4周期或用至疾病进展。
结果：中位周期数为6周期，58例病人具有毒性记录资料，治疗相关的3级和4级毒性包括：中心粒细胞减少（7例、26例），血小板减少（8例、2例），疲乏（10例，仅有3级毒性），高血压（4例，仅有3级毒性），发热性中心粒细胞减少（2例），脱水（3例，仅有3级毒性）

2例病人发生5级毒性，没有3级以上的血液学毒性发生。
  39例病人资料可供效果评价：CR 4例，PR 23例，总反应率69%，6个月时存活及无进展的病人所占比例为33%（95%可信区间：17%，49％）
结论：初步结果显示，在PE方案基础上增加贝伐单抗，对于未治疗的广泛期小细胞肺癌来说，充满希望，有关PE对比PE＋贝伐的随机Ⅲ期研究准备中。
2007 ASCO
伊立替康联合吉西他滨的初步研究结果



小细胞肺癌采用吉西他滨联合伊立替康再治的临床Ⅱ期研究

   30例病人入选，治疗方案：吉西他滨1000mg/m2，伊立替康150mg/ m2，d1, 15，28天/周期。


结果：总反应率39.3%，中位总生存时间14.4个月，1年生存率为51%。主要3/4级毒性反应包括：中心粒细胞减少42%，血小板减少3％，腹泻9%，肝功能异常3%，唯一4级毒性包括1例中心粒细胞减少（3.3%）、1例血小板减少（3.3％）。
结论：吉西他滨联合伊立替康是一种有效方案，对于再程治疗的小细胞肺癌似乎有很好的耐受性。
2007 ASCO
拓扑替康的初步研究

对铂类为基础的一线方案敏感的广泛期小细胞肺癌，采用二线药物治疗的开放标签、多中心临床Ⅱ期对比研究
化疗：氨柔比星（amrubicin）vs 拓扑替康。化疗持续到疾病进展、毒性不可接受、或退出治疗。
结果：22人进入研究，15人可供分析治疗反应：氨柔比星10人，拓扑替康5人。

  1-6周期后，氨柔比星组5/10有反应（CR 1, PR 4)；拓扑替康组1例有反应（PR），但在随访中出现疾病进展。
17例病人可供安全性评价。3级血液学毒性最常见，并且在2组中结果相似。
结论：对于敏感的广泛期小细胞肺癌，与拓扑替康标准治疗相比，氨柔比星作为二线方案疗效较好，没有观察到阿霉素诱导的心肌病变。

临床Ⅱ期研究
        20例病人入选。
  治疗方法：伊立替康＋卡铂＋贝伐单抗。
结果：14例病人资料可供分析，主观反应率78%（95%可信区间 45-94%），均为PR；没有PD；中位随访5个月，还未达到预期的中位无进展生存率。3/4级非血液毒性包括：腹泻29%，食道炎21%，疲乏21%，疼痛21%；

           3/4级血液毒性：白细胞减少21%，中心粒细胞减少14%，血小板减少43%；2例3/4级出血：1例怀疑气管食管瘘导致的死亡（可能与治疗有关），另1例出现血便（与治疗无关）

    结论：研究将密切观察治疗的安全性。需要更多的病人入组、更长的随访时间，以评价贝伐单抗是否能够安全的与化放疗联合并提高疗效。

2007 ASCO
化疗联合放疗

STING临床Ⅱ期研究
标准治疗组：卡铂（5 AUC）、VP-16（100mg/m2，d1-3），21天/周，共6周期。化疗第2周期开始胸部放疗：45Gy/30次，1.5Gy bid。
剂量密集组：卡铂（6 AUC）、VP-16（ 120mg/m2）、异环磷酰胺（ 5000mg/m2 第1周期， 3000mg/m2 第2-6周期 ）。每2周重复。放疗方法与标准治疗组相同。

结果：血小板减少和疲乏多见于剂量密集组。2年生存率：37%（标准治疗组）vs 72%（剂量密集组）。对广泛期病人，2年生存率：0%（标准治疗组）vs 18%（剂量密集组）；没有5年生存者
结论：虽然在研究中局限期病人数较少，但研究结果令人鼓舞。剂量密集的治疗方案可能同样适合75岁高龄病人，治疗毒性可耐受。相同治疗方案的临床Ⅲ期研究正在进行。

GALGB 30206临床Ⅱ期研究
  病人入选标准：可测量疾病，PS评分0-2，未治疗，器官功能正常。
  治疗方法：
1、诱导化疗：顺铂 30mgmg/m2，伊立替康65mg/m2，d1，8，21天/周期×2周期
2、胸部放疗：化疗第43天开始，常规分割，总量70Gy，
3、同步化疗：卡铂(AUC=5，d1）、VP-16（100mg/m2 ，d1-3），21天/周期×3周期

   结果：
1、78例病人进入研究，96%接受完整2周期诱导化疗，66%病人完成全部治疗。
2、54%病人在2年内死亡 ，顺铂＋伊立替康诱导化疗结果：CR 5%, PR 59%, 总反应率64%。
3、在76例可评价病人中，CR 30%，PR 53%，总缓解率95%可信区间73-90%；
4、中位随访18个月，中位无进展生存、总生存分别为12.6个月、16.1个月。

5、毒性反应：常见（＞20%）3/4级毒性发生率：中心粒细胞减少 25%/58%，血红蛋白减少35%/1%，血小板减少26%/26%；最大非血液学3/4级毒性分别为47%和12%，包括：食道炎27%/3%,脱水21%/1%，无致死毒性发生。

结论：毒性可以耐受，但2年生存小于50%。需要进一步探讨能够提高中位生存期和总生存期的治疗策略
2007 ASCO
紫杉类研究结果
伊立替康联合紫杉醇
伊立替康联合紫杉醇治疗复发性小细胞肺癌II期临床研究
病人入选标准：经过一线治疗复发的PS评分0-2，骨髓功能良好、肝肾功能良好、签署知情同意书，排除脑转移的病人
治疗：紫杉醇 75mg/m2  d1,8
           伊立替康 50mg/m2 d1,8
           每21天重复，用药最多到6个周期或至出现无法耐受化疗毒性时化疗停止。

结果：
    55例病人入选，其中32例病人可供分析15病人化疗≥4个周期
毒性反应：中性粒细胞减少，13％疲乏13％，腹泻3％，过敏3％，高钠血症3％
客观反应率37％（95％可信区间19％－55％），其中9例PR，1例CR，SD24％，中位生存19.6周，1年生存15%。

结论：
          伊立替康联合紫杉醇对复发性小细胞肺癌有很好对耐受，该方案是有希望的抗肿瘤治疗方案。
紫杉醇联合氨柔比星
紫杉醇联合氨柔比星治疗复发性小细胞肺癌的I期临床研究
病人入选标准：一种或两种方案化疗后复发的病人，70岁以下PS评分良好。
治疗：AMR 30－40mg/m2 剂量递增梯度5mg/m2，d1－3
          紫杉醇70－90mg/m2,剂量递增梯度10mg/m2，d4，11
21天重复。
剂量限制毒性为III/IV级非血液学毒性，IV级血小板减少或IV级淋巴细胞减少，持续4天以上。

结果：
9例病人入选，接受1个或1个以上周期化疗，平均2.7个周期，6例病人用药剂量为1级水平（氨柔比星30mg/m2, 紫杉醇70mg/m2），其中2例病人出现持续4天以上的IV级中性粒细胞减少，3例病人药物剂量在2级水平（氨柔比星35mg/m2, 紫杉醇70mg/m2）；
所有病人均出现剂量限制性毒性，包括IV级中性粒细胞减少，III级发热性中性粒细胞减少，III级肺炎
总反应率63％

结论：
最大限制剂量在2级水平；
该方案的推荐剂量是氨柔比星30mg/m2, 紫杉醇70mg/m2，治疗耐受性比较好，但需要更进一步的研究；
有关该方案的临床II级研究目前正在进行。
总结
伊立替康、拓扑替康、紫杉类化疗药物对于小细胞肺癌的治疗充满希望，其毒性可以接受，但大多研究仅局限于II期临床研究，长期结果有待进一步观察。
贝伐单抗联合化疗药物，治疗原发或复发小细胞肺癌，具有耐受性好的特点，能否同时联合化疗及放疗，有待进一步研究。
新药与放疗同步，反应率较高，并有提高生存期的趋势，但仍有待进一步研究证实。

[ 本帖最后由 元鼎 于 2008-11-1 21:53 编辑 ]

碱性健康人

谢谢啦!
LZ

向日葵咩晓曦

看了以后心里很忐忑！

心随境转

感谢，很全面的资料。