第八次阿瓦斯汀

小钟

详细介绍替吉奥胶囊说明书
【警示语】
1、本品的剂量限制性毒性为骨髓抑制，与以往的口服氟尿嘧啶类药物不同，使用时应特别注意经常进行临床检查。
2、本品偶可引起重症肝炎等严重的肝损害，因此需定期检查肝功能，以便及早发现。必须注意食欲不振、乏力等肝损害的前兆症状，若出现黄疸（眼球黄染）应立即停药并给予适当的处置。
3、与其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药，或与其他药物联用（如亚叶酸、替加氟、尿嘧啶联合化疗等），或与抗真菌药氟胞嘧啶合用，可能会导致严重的血液功能障碍，因此不宜与上述药物联合用药。

【药品名称】
      通用名称：替吉奥胶囊
      商品名称：维康达
      英文名称：Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules
      汉语拼音：Tiji′ao Jiaonang
【成份】本品为复方制剂，其组份为：替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。
【性状】本品为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或细粉。
【适应症】不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
【规格】
1、每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg与奥替拉西钾19.6mg
2、每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg与奥替拉西钾24.5mg
【用法用量】
单独用药：
通常，应按下表中的体表面积计算成人首次给药剂量的基准量（1次剂量），一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服28天，之后停药14天。此为一个周期，可以反复进行。

体表面积 初次给药的基准量（以替加氟计）
<1.25m2 40mg/次
1.25-<1.5m2 50mg/次
>1.5m2 60mg/次


可根据患者的状态适当增减给药量，剂量设置为40、50、60、75mg/次。需增加剂量时，若不出现与本品有关的临床检查值（血液学检查、肝肾功能检查）异常及消化道症状，无安全性问题，可按基准量顺次增加一个剂量，但最高不得超过75mg/次；减小剂量时，按基准量顺次减小一个剂量，最低给药剂量为40mg/次。
增减剂量时可参考下表：
减量 初次给药的基准量 增量
停药 40mg/次 50mg/次
停药←40mg/次 50mg/次 60mg/次
停药←40mg/次←50mg/次 60mg/次 75mg/次

注： 以上剂量以替加氟计，增减剂量时应在每个周期按照上表顺次增减。
联合用药：
口服替吉奥胶囊80mg/m2/天，一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服14天，停药7天；顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（第1、2、3天）。每3周为1个周期，应至少进行2个周期的治疗。
【不良反应】
国外临床试验结果显示：
1、单独给药
在单独给药的临床试验中（曾治疗过的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者除外），可进行副作用评价的病例共578例，副作用发生率87.2%（504例）。曾治疗过（紫杉烷类抗肿瘤药）的乳腺癌患者（包括不能手术的乳腺癌或复发性乳腺癌（不包括前期治疗的乳腺癌））、胰腺癌、胆道癌患者中的副作用发生率分别为96.4%、98.3%、94.9%，比其他肿瘤的发生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的发生率较高，尤以食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状明显。

副作用 单独给药的发生率
全部病例1（578例） 曾治疗过的乳腺癌（55例） 胰腺癌
（59例） 胆道癌
（59例）
发生率2
（3级以上） 87.2%
（22.5%） 96.4%
（30.9%） 98.3%
（42.4%） 94.9%
（30.5%）
白细胞减少
（低于2000/mm3） 45.8%
（2.8%） 69.1%
（29.1%） 32.2%
（0%） 49.2%
（3.4%）
嗜中性粒细胞减少
（低于1000/mm3） 43.9%
（8.5%） 72.7%
（10.9%） 27.1%
（6.8%） 42.4%
（5.1%）
血红蛋白减少
（低于8g/dL） 38.1%
（5.7%） 45.5%
（3.6%） 50.8%
（5.1%） 50.8%
（6.8%）
血小板减少
（低于5×104/mm3） 10.9%
（1.6%） 38.2%
（1.8%） 33.9%
（1.7%） 23.7%
（0%）
AST（GOT）升高 11.1% 34.5% 18.6% 37.3%
ALT（GPT）升高 11.1% 29.1% 16.9% 27.1%
食欲不振（3级以上） 33.9%
（3.5%） 54.5%
（5.5%） 61.0%
（13.6%） 33.9%
（6.8%）
恶心（3级以上） 22.3%
（0%） 47.3%
（0%） 55.9%
（10.2%） 32.2%
（3.4%）
呕吐（3级以上） 7.8%
（0.5%） 30.9%
（0%） 35.6%
（5.1%） 20.3%
（1.7%）
腹泻（3级以上） 18.7%
（2.9%） 38.2%
（5.5%） 37.3%
（6.8%） 22.0%
（1.7%）
全身倦怠感3 22.3% 47.3% 47.5% 35.6%
口腔炎 17.1% 41.8% 25.4% 27.1%
色素沉着 21.3% 47.3% 39.0% 42.4%
皮疹 11.8% 16.4% 22.0% 22.0%

注：1、曾治疗过的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者除外
2、等级分类：按照NCI-CTC或日本癌症治疗学会标准进行统计
3、包括疲劳
2、联合用药
对非小细胞肺癌患者进行的Ⅱ期临床后期联合用药试验中，连续口服本品21天，第8天给予顺铂60mg/m2，可进行副作用评价的病例共55例，全部病例均发现副作用。
临床重要副作用见下表：
副作用 联合用药的发生率
非小细胞肺癌（55例）
发生率（3级以上）1 100%（61.8%）
白细胞减少（低于2000/mm3） 52.7%(5.5%)
嗜中性粒细胞减少（低于1000/mm3） 65.5%（29.1%）
血红蛋白减少（低于8g/dL） 90.9%（21.8%）
血小板减少（低于5×104/mm3） 60.0%（1.8%）
AST（GOT）升高 14.5%
ALT（GPT）升高 14.5%
食欲不振 78.2%（12.7%）
恶心（3级以上） 65.5%（10.9%）
呕吐（3级以上） 38.2%（7.3%）
腹泻（3级以上） 34.5%（7.3%）
口腔炎 25.5%
色素沉着 23.6%
皮疹 9.1%


注：1、等级分类：按照NCI-CTC进行统计
国内临床试验结果显示：
与本品有关的不良反应发生率为83.78%，其中主要为血液系统68.47%（白细胞减少的发生率为45.05%，血小板减少的发生率为20.72%，多为I、II度下降），消化系统46.85%（恶心、呕吐39.64%、腹泻7.21%），其他14.41%。本品的血液系统不良反应与替加氟相当，但其消化道反应明显好于替加氟。
本品相关不良事件的发生率为2.70%，主要表现为轻度的胃肠道出血、红细胞降低，发生率低于替加氟（3.48%）。
【禁忌】
1、对本品成份有严重过敏史的患者。
2、严重的骨髓抑制患者（可能导致症状恶化）。
3、严重的肾功能障碍患者。
4、严重的肝功能障碍患者。
5、正在使用其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药（包括与这些药物的联合化疗）的患者。
6、正在使用氟胞嘧啶的患者。
【注意事项】
1、与用法用量有关的注意事项
（1）治疗过程中，若出于治疗需要而必须缩短停药周期，则必须确认不出现与本品有关的临床检查值（血液学检查、肝肾功能检查）异常及消化道症状，无安全性问题。停药周期至少不得少于7天。对于不能手术或复发性乳腺癌患者缩短停药周期的安全性尚未确立（无使用经验）。
（2）为避免发生骨髓抑制、重症肝炎等严重的副作用，于各周期开始前及给药期间每2周至少进行1次临床检查（血液学检查、肝肾功能检查等），密切观察患者状态。发现异常情况应采取延长停药时间、减量、中止给药等适当措施。特别是在第1周期及增加剂量时应经常进行临床检查（参照临床试验项）。
（3）基础研究表明，大鼠空腹给药时奥替拉西钾的生物利用度变化较大，可抑制5-FU的磷酸化而使抗肿瘤作用减弱，因此本品应饭后服用。
（4）非小细胞癌患者，超出Ⅱ期临床后期研究中的用法用量（连续21天口服本品，第8天给予顺铂60mg/m2）的有效性及安全性尚未确立。
（5）本品合并胸部和腹部放疗的有效性及安全性尚未确立。
2、以下患者应慎用
（1）骨髓抑制患者。
（2）肾功能障碍患者。
（3）肝功能障碍患者。
（4）合并感染的患者。
（5）糖耐量异常的患者。
（6）间质性肺炎或既往有间质性肺炎史的患者。
（7）心脏病患者或既往有心脏病史的患者。
（8）消化道溃疡或出血的患者。
3、重要注意事项
（1）停用本品后，至少间隔7天以上再给予其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药或抗真菌药氟胞嘧啶。
（2）停用氟尿嘧啶类抗肿瘤药或抗真菌药氟胞嘧啶后，亦需间隔适当的时间再给予本品。
（3）曾有报道，由于骨髓抑制引起严重感染（败血症），进而导致败血症性休克或弥散性血管内凝血甚至死亡，因此须注意感染、出血倾向等症状的出现或恶化。
（4）育龄期患者需要给药时，应考虑对性腺的影响。
（5）曾有报道，不排除本品可导致间质性肺炎恶化甚至死亡，因此在使用本品时，须确认有无间质性肺炎，用药过程中应密切观察呼吸状态，有无咳嗽、发热等临床症状，并进行胸部X线检查。注意间质性肺炎的出现和恶化。发现异常情况应停药并采取适当措施。[特别是非小细胞肺癌患者，发生间质性肺炎等肺功能损害的可能性大于其他肿瘤患者。]
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1、孕妇及育龄期妇女禁用本品。
2、哺乳期妇女如需用药应停止授乳。
【儿童用药】本品对出生时体重偏低的婴儿、新生儿、婴幼儿和儿童的安全性尚未确立。
【老年用药】一般大多数老年人生理机能低下，应观察患者状态，慎用本品。
【药物相互作用】
（1）不得与下列药物合用

药品名称 临床症状，处理措施 机理，危险因素
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
氟尿嘧啶（5-Fu等）
替加氟尿嘧啶复方制剂（UFT等）
替加氟（Futraful）
去氧氟尿苷（Furtulon）
卡培他滨（Xeloda）
卡莫氟（Mifurol） 合并用药早期即可导致严重的血液系统障碍以及腹泻、口腔炎等消化道功能障碍。

停用本品后至少间隔7天以上再使用其他药物。其他药物停用后，亦需间隔适当的时间再给予本品。 本品中的吉美嘧啶可抑制合用药物中5-FU的分解代谢，使血中5-FU浓度显著升高（参照药代动力学项）。
亚叶酸+替加氟+尿嘧啶联合化疗
（亚叶酸+UFT等）
左亚叶酸钙+氟尿嘧啶联合化疗
（左亚叶酸钙+5-FU）
氟嘧啶类抗真菌药
氟胞嘧啶

（2）与下列药物合用时应慎重

药品名称 临床症状，处理措施 机理，危险因素
苯妥英钠 可发生苯妥英钠中毒（恶心、呕吐、眼球震颤、运动障碍等）。严密观察患者状态，发现异常立即停用本品并采取适当的措施。 替加氟可抑制苯妥英钠代谢，使其血药浓度升高
双香豆素钾 本品可增强双香豆素的作用，导致凝血功能异常。 机理不明
其他抗肿瘤药
放射线照射等 可增强血液系统、消化系统的副作用。注意观察患者的状态，发现异常应采取减量或停药等适当的措施。 副作用相互增强

【药物过量】一旦发生药物过量，应密切监控，并进行支持、对症治疗。
【临床试验】
国外临床试验结果
1、临床疗效（肿瘤抑制效果）
（1）单独给药
一日分2次口服本品（以替加氟计剂量为80-150mg/日）的临床试验结果显示，有效率：胃癌为46.5%（60/129）、结直肠癌32.6%（42/129）、头颈部癌34.1%（29/85），非小细胞肺癌（初治）18.2%（18/99）、不能手术或复发的乳腺癌21.8%（12/55）、胰腺癌32.2%（19/59）、胆道癌（未经化疗的乳头部癌、胆囊癌和肝外胆管癌）30.5%（18/59）。对非小细胞肺癌进行的II期临床前期研究中，复治患者16例（化疗9例，手术或放疗7例）均无效。
（2）联合给药
对非小细胞肺癌（初治）患者进行的II期临床后期研究中，连续21天口服本品，第8天给予顺铂60mg/m2，结果显示，临床有效率为47.3%（26/55）。
2、胃癌术后辅助化疗的临床对比试验
以Ⅱ、Ⅲ期胃癌手术切除痊愈的患者为对象，试验组（术后1年口服替吉奥胶囊，529例）与单纯手术组（530例）比较（中位观察期：术后3.0年）。生存期的风险比为0.675（95%可信区间：0.523-0.871，秩和检验p=0.0024）。试验组死亡率比单纯手术组低32%。术后3年生存率单纯手术组为70.1%，试验组为80.5%。无复发生存期的风险比为0.622（95%可信区间：0.501-0.772，秩和检验p<0.0001）。试验组复发率比单纯手术组低38%。3年内无复发生存率单纯手术组60.1%，试验组72.2%。
3、副作用的发生时间及恢复时间
对453例胃癌、结直肠癌、头颈部癌、非小细胞肺癌（单独给药）、不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者进行的II期临床后期研究中，本品给药后重要副作用发生时间的分析结果如下：
白细胞数低于3000/mm3、血红蛋白低于8g/dL、血小板数低于7.5&acute;104/mm3为临床检查异常值，从开始出现异常到降至最低值的中位时间分别为27天、25天和24天，恢复时间分别为7天、5.5天、6天。

临床检查项目 发生例数
（例） 降至最低值的时间
中位值（范围） 恢复例数（例） 恢复时间
中位值（范围）
白细胞减少 92 27（4~43）天 85 7（1~93）天
血红蛋白减少 29 25（5~43）天 24 5.5（1~21）天
血小板减少 28 24（9~51）天 25 6（1~46）天
临床发现与给药有关的腹泻、皮疹、口腔炎等副作用的病例数及发生时间（从开始给药到首次出现症状）及症状消失时间的中位值分别为：

临床症状 发生例数
（例） 发生时间
中位值（范围） 恢复例数
（例） 消失时间
中位值（范围）
腹泻 100 24.5（2~189）天 95 9（1~62）天
皮疹 67 21（2~248）天 63 14（2~254）天
口腔炎 100 28（3~262）天 94 13.5（2~99）天
4、伴发肾功能障碍时的副作用
上市后1年对胃癌的临床使用结果表明，肌酐清除率最低的患者副作用发生率最高，程度最重。在给药开始后减量的患者（主要是第1个周期），与按基准量开始给药的患者相比，副作用发生率下降。
国内临床试验结果
1、 试验方法
采用多中心、随机、阳性药平行对照试验方法，将226名晚期胃癌患者随机分为两组，试验组111例，对照组115例。
试验组：口服替吉奥胶囊80mg/m2/d（按体表面积给药），分别在早餐后、晚餐后各服用1次（每日最大用量不得超过150mg），连续用药14天，停药休息1周为一个周期；顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。
对照组：口服替加氟800mg/m2/d（按体表面积给药），分3次服用，连续用药14天，停药休息1周为一个周期。顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（D1、2、3），三周重复。
每组患者至少进行2个周期的治疗方可进行疗效评价。如CR、PR或SD可继续治疗至病情进展，PD改用其他化疗方案或放疗等。CR、PR必须在四周后确认。
2、观察指标
（1）有效性指标
主要疗效指标：有效率、好转率、受益率、生存期。
次要疗效指标：KPS评分、体重。
（2）安全性指标：实验室检查、生命体征、不良事件。
3、试验结果
试验组的有效率（27.93%）显著高于对照组（7.83%）。其中，初治患者试验组的有效率（30.77%）显著高于对照组（10.91%）；复治患者试验组的有效率（25.42%）显著高于对照组（5.00%）。
试验组的好转率（48.65%）显著高于对照组（23.48%）。其中，初治患者试验组的好转率（50.00%）显著高于对照组（23.64%）；复治患者试验组的好转率（47.46%）显著高于对照组（23.33%）。
试验组的受益率（81.98%）显著高于对照组（66.96%）。其中，初治患者试验组和对照组的受益率分别为84.62%和65.45%；复治患者试验组和对照组的受益率分别为79.66%和68.33%。
试验组的中位生存期为10.51个月，对照组为8.11个月。
治疗第2周期末与基线相比，试验组KPS评分平均增加7.79，而对照组平均降低5.70，两组的变化值差异有统计学意义。对于初治患者，试验组平均增加8.09，而对照组平均降低4.04，两组的变化值差异有统计学意义。对于复治患者，试验组平均增加7.55，而对照组平均降低7.17，两组的变化值差异有统计学意义。无论是初治、复治还是所有患者，试验组KPS的变化情况均显著好于对照组。
治疗第2周期末与基线相比，试验组与对照组体重的变化值均无统计学意义，两组的变化值差异亦无统计学意义。无论是初治、复治还是所有患者，两组治疗前后体重的变化情况均无显著差异。
【药理毒理】
药理作用：
1、抗肿瘤作用
本品对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26（小鼠）等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。
此外，本品对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型（小鼠）具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。
2、作用机制
本品是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。
吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU?/a>

小钟

我们现在吃的TC443是进口的,日本产的,我们现在的份量是:50MG/天,已经是很低的剂量,一个月的费用大概是12000左右.我们也准备吃完这三个星期,看有没有效果,有效会转吃山东产的.进口的费用太高,国产的估计一半的价格就可以了.
另,邵医生那里的日达仙的价格是:500港币一只.美国产的.

步行者

奇怪,这个不是治肺癌的啊
为什么香港的医生,会是如此的做法

小钟

原帖由 步行者 于 2009-5-20 15:21 发表
奇怪,这个不是治肺癌的啊
为什么香港的医生,会是如此的做法

他主要是用在胃癌,头颈癌,但现在也批准用在非小细胞肺癌.

amei

小钟姐，香港医生也建议用dca和纳曲酮么？之前我一直关注这两个药，但是因为没有看到有病友有非常确切的疗效，所以没有使用，香港医生用这两个药的意图是什么呢？可以抗肿瘤？

小钟

原帖由 amei 于 2009-5-20 15:58 发表
小钟姐，香港医生也建议用dca和纳曲酮么？之前我一直关注这两个药，但是因为没有看到有病友有非常确切的疗效，所以没有使用，香港医生用这两个药的意图是什么呢？可以抗肿瘤？

嗯.我看我们这个医生除了给主流的治疗方案之外,也会给一些非主流的方案.纳曲酮他说主要是增强免疫力.DCA他上一次说过,是什么原理,我就没有听太清楚.
现在我们的方案是一种抗癌药加免疫治疗.另,他还推荐我们每周用两次的日达仙.

步行者

这个医生给的都不是主流治法
有效率很值得推敲啊

vivian_shh

小钟：
我爸爸在没有后续方案可选的基础上也开始服用了TC443, 也是日本进口的，一天剂量时40MG/天，吃了才两天，暂时没什么副作用。

希望多交流。。。。。。。。。。