肺癌早期诊断进展与思考（比较全面）

以马内利

作者：叶玉坤   转载自（做了部分删减）http://www.gaca.org.cn/ShowArticle.asp?ArticleID=250
一、肺癌发生的现状及可控预防

到2000年，上海男性肺癌发病率上升到83.43/10万。我国肺癌发病率和死亡率在全身各部恶性肿瘤中占第一位。美国是肺癌高发国家，每年约有17万新发肺癌病人，近16万人死于肺癌。国内外日趋公认肺癌的“两个第一”，即“发病率第一”，“死亡率第一”。中国的肺癌发病率及患病绝对人数均占全世界的第一位。

肺癌的发病病因相关危险因素主要有环境污染、吸烟、职业接触、精神因素，以及遗传基因易感性等。我国大城市上海及东北老工业城市沈阳、鞍山等肺癌发病率、死亡率高可能与环境污染有关；云南个旧市云锡公司矿工肺癌发病率和死亡率在全世界均属最高，男性矿工肺癌发病率和死亡率分别高达1180.30/10万和729.60/10万；吸烟是目前公认的肺癌病因中最重要的因素，吸烟者患肺癌死亡约为不吸烟者的10倍以上，被动吸烟和肺癌关系的研究结论虽然尚不完全一致，但多数研究认为被动吸烟可明显增加肺癌的危险性，一项Meta分析综合10多项有关被动吸烟的资料显示，非吸烟者妻子因丈夫吸烟而患肺癌的危险性增加30%；再者，据资料吸烟者中仅有10%~15%发生肺癌，而约有10%~15%的肺癌患者并不吸烟。显然，对有关肺癌致癌物的易感性存在个体差异，即肺癌的基因易感性。目前研究较多的有：①代谢酶基因多态性，如Ⅰ相代谢酶人细胞色素P450~CYP450和髓过氧化酶MPO，以及Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽-S-转移酶同功酶GSTM和GSTP等；②DNA修复酶多态性，如在烷基化致癌物诱导DNA损伤的直接修复中起重要作用的6甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶MGMT，以及能降低因吸烟诱导DNA损伤导致肺癌风险的DNA修复基因XPA23GG等；③某些抑癌基因的缺失、突发、甲基化，研究较多的有P16、Rb、P53基因等，还有以等位基因杂合缺失为主的FHIT基因，其可能为烟草致肺癌的靶基因， FHIT基因微卫星D3S1300缺失可能是烟草致肺癌的早期分子事件。

二、肺癌早期诊断的现状近展与思考

国内外资料表明，肺癌患者一经病理确诊80%左右已属晚期，失去手术治疗的机会。临床通常意义上的早期肺癌指的是：根据1997年UICC公布最新修订后的国际肺癌TNM分期标准，早期肺癌包括所列Ⅰ期和部分Ⅱ期肺癌（即Ⅰ期中的IA：T1N0M0；IB：T2N0M0和Ⅱ期中的ⅡA：T1N1M0；ⅡB：T2N1M0）。原ⅢA期的T3N1M0新划归为ⅡB期患者不包括在早期肺癌的范畴内。病理学诊断是肺癌诊断的“金标准”，也是根据循证医学要求来选定个体化科学合理的肺癌治疗方案的最重要的依据。但现实是临床上影像学已经发现的肺小病灶（≤3cm），大部分医院大部分患者都无法得到病理定性诊断，因为目前医生手头还没有简便实用、行之有效的能为肺癌患者快速作出病理学诊断的手段。于是往往就盲目地进行手术或者放疗、化疗，抑或按肺炎、肺结核试治，一等到病理确诊时又多已是晚期。肺癌早期诊断之难，究其原因：①肺癌早期常无特殊症状几乎不被医生和患者警觉，公民个人医疗保险意识不强和知识不够，缺乏自我保健警觉的经济和社会文化基础；②目前常用诊断性手段（包括CT、MRI、PET等）难以做到肺癌早期病理定性诊断；③人体唯有肺脏必须随呼吸上下不停移动，特别是肺小病灶准确定位穿刺诊断更难；④国内外肺癌研究的课题往往以病因学及中晚期肺癌的综合治疗（放疗、化疗及生物免疫治疗等）研究为多，而肺癌早期诊断的研究课题太少，研究报告也不多。

然而，一个实用有效的肺癌早期诊断手段，往往需要一个相当长时间的探索研究和临床实践检验，方有可能被医学界认定并广泛推广应用。近几年来，随着科学技术快速发展，国内外在肺癌诊断及肺癌筛查早期诊断手段方面做了大量探索研究，取得了不少的进步和创新发展。以下分5个方面就肺癌早期诊断研究进展与思考作一介绍。

1．国民和医生都要提高对肺癌的警觉

国家和政府都高度重视，中国医学科学院和全国肿瘤防治研究办公室，专门发布“国家癌症控制策略研究报告”。同时郑重告诫公民；“肺癌是我国第一大癌症”。要求国民和医生都要高度注重临床呼吸道症状（咳嗽、痰血、胸痛等）。一旦如有上述类似症状，患者和医生都要对肺癌高度警觉，决不轻易放之任之。

2．影像学诊断新技术更多地用于临床

除常规胸部X线片（CXR）之外还有数学减影血管造影（DSA）、CT及螺旋CT、核磁共振（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（PET）等，相继更多地用于临床肺癌诊断。

（1）胸部X线片 要特别提醒注意为避免纵隔心影后的病变，提倡摄正侧位胸片，以便更全面立体地观察肺部病变情况，避免遗漏病情。

（2）CT和多排螺旋CT 其扫描速度更快，甚至可以屏气20秒左右一次完成全肺扫描，有力避免因为肺呼吸动度而遣漏病变。近年美国日本更提倡低剂量螺旋CT（low-dose spiral CT）检查发现肺部小的病灶作影像学提示诊断[9]，受检者所接受X线照射剂量低，便于安全快速全肺扫描发现肺微小病灶，同时低剂量扫描机器设备耗损小、成本低，更适于大宗人群高工作量检查诊断。

（3）PET 采用18F-2-脱氧葡萄糖（18F-FDG）作代谢显像剂，通过临床上更多采用的半定量参数（如标准化摄取值SUV）来检测代谢损害病变部位，甚至检测到出现组织代谢结构变化前的轻微病灶，为肺癌诊断肺癌早期诊断提供高灵敏度客观指标。但是，与其它影像学检查一样都不能作出病理定性诊断，而且近年发现其假阳性、假阴性不少，图像的空间分辨率和密度分辨率不如CT，采用时应予注意。近年有将PET和CT结合在一起实行同步检查（CT-PET），准确分辨率更好，但价格昂贵，尚待普及。

3．病理学诊断是肺癌早期诊断的“金标准”

临床常用的病理学诊断手段有痰脱落细胞检查、纤维支气管镜（BF）检查及经皮穿刺肺活检（PALB），其病理确诊率分别约为40%、60%、80%。此外还有胸腔积液找癌细胞及转移淋巴结穿刺或切除活检病理诊断。

（1）痰脱落细胞检查诊断

自1930年开始用于诊断肺癌以来，证明其对中心型肺癌（鳞癌和小细胞癌）检出率较高，但对来源于细支气管和肺泡上皮细胞的周围型肺癌（腺癌）则较难得到阳性诊断，同时还受到痰标本留取保存、涂片制作、细胞病理读片诊断专业技术水平等多个环节的制约。为此，国内外也作了不少的探索研究。

① 痰薄层液基细胞学技术[10] 1996年美国FDA批准，着重于改进传统的细胞学涂片制作技术，即去掉标本涂片上的粘性碎片杂质，使装在特殊缓冲固定液中的细胞团块松散开，细胞呈单个分布而被均匀地单层涂布于玻片上，固定并染色，直接制成观察清晰的薄层涂片，并可制出多张相似玻片，从而较传统的常规方法能明显提高肺癌阳性诊断率，敏感性、特异性均达到92%以上。目前有ThinPrep和Autocyte Prep两种检测系统。

② PAT蓄痰液集检法[11] 为了方便痰液标本留取，提高痰标本保存质量、保存时间，减少因时间、温度、环境等因素影响所致痰脱落细胞变性而贻误诊断的弊端，沈阳中国医科大学何安光等研制出这种检测技术。一种特制的PAT蓄痰液能充分溶解痰中粘液，使痰细胞充分游离再离心集中，可连续收集存放3天的咳痰一次送检，痰细胞不发生变性，既方便受检者，又节省人力物力。全国肿瘤防办1999年推荐为肺癌诊断痰细胞学检查的一种手段。

③ 用于细胞学涂片肿瘤细胞病理自动读片诊断系统 针对痰涂片细胞病理读片诊断技能水平的差异，美国加拿大相继推出一种用于肿瘤细胞学涂片诊断的自动阅片系统（Papnet系统和AutoPap系统）及Cyto-Savant细胞学自动图像分析仪，与常规痰细胞学读片诊断相比，能使肺癌痰细胞学诊断率提高到60%左右，也明显提高了细胞病理医生单独读片诊断的工作效率和准确性。

（2）纤维支气管镜（BF）检查诊断

BF检查对较早期中心型肺癌的诊断可能更有价值，有可能活检或刷片及支气管灌洗液等取得组织学细胞学标本作出诊断，对周围型肺癌亦可经纤维支气管镜跨壁穿刺活检获取组织学标本作出诊断。技术较成熟，操作也较安全，但对较早期微小病灶则较难完成活检诊断。

（3）经皮穿刺肺活检

 从肺部球形病灶直接穿刺针吸取检标本行病理学诊断，应该是目前肺癌病理学诊断最为可靠理想的取证手段，其优于CT、MRI等影像学手段就在于能明确肯定地确定病理学诊断，甚至可能得到肺癌病理分型诊断。据此，临床医师方可为肺癌患者推敲选定更科学合理的治疗方案，这正是肺癌诊疗工作中循证医学的基点，也是医生在肺癌患者制定最佳医疗方案前必须要寻求和遵循的证据。虽说这已是公认无疑，但是临床实际中PALB这项肺癌病理学诊断技术并没有得到应有的广泛开展。细究其原因：①主观上医生在医疗工作中的循证医学观念浅淡或缺乏，往往重经验医学，甚至还有个人盲目随意性。临床上不乏见到这样的病例，在没有得到病理学诊断证据之前的肺部病灶，就给予开胸手术切除病肺、或者施行放射治疗、或者实行周期化疗，最后病理检测甚至不是肺癌，既让患者白花了冤枉钱又伤害了身体。显然这是不够科学认真，甚至是不讲科学的盲目随意性，其与循证医学模式是格格不入的。②客观上关键问题是没有定型的定位方法和行之有效的定位仪器设备，肺小病灶常因肺的呼吸移动而难以准确定位，定位不准重复穿刺加上肺的呼吸移动，势必并发症多而严重，导致PALB难以广泛开展，结果是肺癌早期诊断至今在八大常见肿瘤中仍然是个大难题。面对肺癌发病率快速上升至第一位的严峻现实，今天我们必须重新务实面对PALB这项历经100多年的肺癌病理学诊断技术

4．肺癌相关肿瘤标志物及基因检测诊断

从蛋白水平检测分析，目前临床研究比较多相对比较认同的肺癌相关肿瘤标志物有CEA、NSE、CA125、CYFRA21-1、VEGF等。研究表明，以上肿瘤标志物血清浓度与肺癌细胞病理类型及临床分期密切相关，尤其是肺鳞癌及远处转移者；数种肿瘤标志物联合检测在肺癌组织病理分型、病情监测和疗效判断方面有较高的特异性和敏感性。

从基因水平检测分析，目前比较热点研究的肺癌相关基因有：K-ras、myc、C-erbB2、Bc1-2、P53、P16、Rb、FHIT、mm23、Telomerase（端粒酶）、CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125、VEGF、SCCAg、NCMA、CD44等。所有这些肺癌相关基因的研究都还是初始阶段的探索，还有待更多的科学家执着务实地参与，相信不久的将来会有更加确定更为完善的基因诊断手段和设备应用于肺癌和其他恶性肿瘤的早期诊断。