ASCO 2017肿瘤大会：非小细胞肺癌最新进展！
2017年美国临床肿瘤学会年会(ASCO) 肿瘤会议开了这么多天，相信大家都很关心， 很多最新的有效研究得以崭露头角，小峰整理了相关的资料如下：新锐靶向药研究
达可替尼https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKAtLGzC1ZDKOctrFBQCgACCj4PpxXv78LRtG0hLKeXuGYoQ8wiaELLLA/0?wx_fmt=jpeg（图为： Tony Mok）达可替尼是第二代EGFR靶向药，靶点与阿法替尼一样为EGFR、HER2、HER4，患者朋友感性认识认为此药入脑能力好，但对颅外病灶控制不好。今年ASCO上发布的达可替尼与吉非替尼一线头对头比较研究ARECHER1050，发现达可替尼一线治疗颅外疗效远超吉非替尼，有图有真相：
https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKjXSGyfJShibDBWZcibKl8Ty2oVwXEUvDzh4Pia7ibKrA8iaIyROPgwnn1icg/0?wx_fmt=jpeg达可替尼VS吉非替尼，mPFS（14.7个月VS 9.2个月），2年无进展生存率（30.6% VS 9.6% ）。https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupK9u2Lgqt6p7oRv5qrm3ibPicFgKANlqsDa89OdQJSghmQ41fgxMmEV05w/0?wx_fmt=jpeg有效率达可替尼、吉非替尼相似，而持续有效时间达可替尼超吉非替尼5成（14.8个月VS 8.3个月）。至于达可替尼入脑能力，很可惜研究不包括脑转移患者。达可替尼另外一个感性认识是副作用大，研究结果证实了这一点：https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupK05vGMSlgw8qYOFEics7R8lV7UCVU2qQiazvmtgWD3ickQhtiacnCEicu2YQ/0?wx_fmt=jpeg与阿法替尼相似，达可替尼腹泻、甲沟炎、皮疹、口腔炎均比吉非替尼严重，而肝功能异常则吉非替尼比达可替尼严重。达可替尼起始剂量为45毫克/天，首次减量剂量为30毫克/天，再次减量剂量为15毫克/天，达可替尼减量患者比例高于吉非替尼（66.1% VS 8.0%），起始治疗至减量时间为2.8个月，持续减量时间为11.3个月。https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKhREjFGtHUGYwMHUbzPuicELUl0XoSAS5b0iaUzlSxHVxYSsiaQLic8kukQ/0?wx_fmt=jpeg虽然达可替尼副作用较大，但通过剂量调整可以较好地耐受，而mPFS则大幅提高，是EGFR突变NSCLC一线治疗诱人的选择，尤其对于因肝功能异常不能耐受吉非替尼的患者，达可替尼是合适的药物。
奥希替尼奥希替尼已经是T790M突变患者的标准治疗药物，除了T790M突变，中枢神经系统（CNS 包含脑）转移也是重要的耐药原因，奥希替尼能否突破血脑屏障，克服CNS转移呢？今年ASCO发布了令人振奋的证据，AURA3研究中奥希替尼标剂量（准80毫克）治疗CNS转移患者，CNS有效率达到70%，而化疗则只有31%。https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKttibpFDia62bWZkULXkbAgziba3WcR3ktNZXO7AnJTCtfJ6NrTpQpQulQ/0?wx_fmt=jpeg奥希替尼治疗CNS中位起效时间是6.1周，持续有效时间是8.9个月。https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKUf5F48ObJOWdibrsIHEQf5TAIFLsID0ib5og2NeAPIW3IYk8OqM7Eb3w/0?wx_fmt=jpeg80毫克剂量奥希替尼对脑膜转移也有效果，7例脑膜转移患者，2例脑膜转移完全缓解，2例部分缓解。奥希替尼相比化疗可大幅降低患者CNS进展风险，尤其是对脑膜转移的疗效让人振奋。一线治疗，达可替尼还是奥希替尼？达可替尼一线mPFS 14.7个月，奥希替尼根据FLAURA研究，一线mPFS可达19个月。那么如何选择才能最大可能延长患者mPFS，今年ASCO 年会上科学家根据现有证据提出了大胆的设想：https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKsABzPVNOUicOyubbAMAnRCEiaO5ib7F2doXOl0TPUseBvU0kJbpK1c4BA/0?wx_fmt=jpeg不考虑T790M，一线直接应用奥希替尼，加上化疗，患者mPFS为23.4个月。如果一线应用达可替尼，当T790M突变导致耐药后再转换为奥希替尼，再加上化疗，患者mPFS可达29.2个月，如果患者没有T790M突变，则一线达可替尼+二线化疗，mPFS 19.1个月。由于一、二代EGFR靶向药耐药后约50%的患者出现T790M突变，因此一线应用达可替尼可能mPFS获益最大，加上二线奥希替尼，50%的患者持续靶向治疗时间接近25个月。安罗替尼三线用于非小细胞肺癌PFS和OS延长！安罗替尼对比安慰剂针对3线非小细胞肺癌用药，是由我国上海市胸科医院韩宝惠教授牵头的一项临床试验。安罗替尼是一个针对VEGFR, FGFR, PDGFR和c-Kit多靶点抑制剂。众所周知，三线以后的非小细胞肺癌，不管是EGFR还是ALK，抑或其他基因和病理类型，都没有很有效的标准治疗方案。而这个有439名患者参与的临床试验中，安罗替尼对比安慰剂用于三线时中位PFS延长3.97个月，OS也随之延长了3.33个月。
https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupK20oR86qEiaH60gpicYO3GzZVnK4WspbqtphRLE4c2uSicUnJdic8nYBbQA/0?wx_fmt=jpeghttps://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKJwE1YnmXG2Xxw5xPjXiaSjZer42WUibNRMc1MNjkWib4Wm2HmNYsmHViaw/0?wx_fmt=jpeg而韩教授在现场也颇为激动地告诉蚂蚁，安罗替尼的剂量较低，虽然副作用依然存在，但是相对其他多靶点抗血管生成药的副作用更小。在需要强调患者生活质量的新时代下，安罗替尼确实给患者带来了福音啊。
CH5126766：非小细胞肺癌的KRAS突变抑制剂肺癌中的Kras突变一直是最难搞的突变之一：没有靶向药，也没有十分有效的化疗药。https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKWbocGKw1N6BicTlsD62CLXxncg7DEGAvhzfJyMeVN0mISznuYEicDQibA/0?wx_fmt=jpeg这个由罗氏研发的针对Kras突变的新药CH5126766，在2017ASCO上公布的数据显示，效果较为让人满意，而且安全性较高。其中一名对CH5126766有效的肺癌病人，肿瘤缩小达68%！！令人更加惊喜的是，最长的无疾病进展期(PFS)达140周，即2年有余！而且到数据截止日起，患者依然对药物有应答。Ulixertinib: 实体瘤的ERK1/2抑制剂Ulixertinib是针对MAPK通路（ERK1/2信号通路）的新型靶向药，此通路可能有BRAFV600和RAS突变的存在。在I期的临床中，包含了101名直肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤和其他有BRAF突变的肿瘤。https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKLniagXnB7CYwME8CYTMqntcUPWj2YjESqx6iawEYEOibNDm4UjfqUPphA/0?wx_fmt=jpeghttps://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKvcmsN6Hztsl6OF3Wt8iao87QLO1Er6M1ZIOkHTbmqTd1Ojrpvy34oaw/0?wx_fmt=jpeg其中，有14%的患者有应答，在BRAF突变的非小细胞肺癌和黑色素瘤中的应答较佳，最长应答时间超过3年！
脑膜转移治疗进展
今年ASCO发布了奥希替尼、AZD3759治疗EGFR突变脑膜转移的疗效数据，有效率均达4成，疾病控制率8成，令人振奋！奥希替尼倍量治疗脑膜转移奥希替尼正常剂量为80毫克每天一次，该剂量虽然能有效治疗脑转移，但脑脊液中浓度低于血清，提高剂量可能提高脑脊液药物浓度，更好对付脑膜转移，结果如下图：https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKtoM3Cdd5R3BCicGicYRaiakcm9BQ6hmWibjdMQduw1UGeR7vD0yYZuawVw/0?wx_fmt=jpeg未经T790M筛选的患者，脑膜转移有效率43%，疾病控制率86%，中位持续有效时间18.9个月。https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKA4D7Anst4iah0MiaOKVibIYF1icatULmL8c7BOou7gMAofDNC6xI9q4Zfw/0?wx_fmt=jpeg160毫克治疗的副作用与以往报道相似，最常见的严重副作用是腹泻、恶心，19%的患者因副作用减量至80毫克。AZD3759，300毫克剂量治疗脑膜转移效果更好AZD3759是阿斯利康为突破血脑屏障开发的EGFR-TKI，俗称入脑版易瑞沙。300毫克/天的剂量疗效较好，治疗以前接受过EGFR-TKI治疗的患者有效率达到40%，其中1例患者脑膜转移完全消失。疾病控制率80%。https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKqcXZLx7ZlSY2IK5QFlrSTBLMUAYWJFOFW2ibutibDtYGE5ia62hlbsAEA/0?wx_fmt=jpeg有了奥希替尼、AZD3759，EGFR突变的脑膜转移患者生存期将大大提高。
免疫治疗研究进展EGFR突变也可用PD-(L)1抑制剂可能大部分人还会认为有EGFR突变=不能用PD-(L)1抑制剂。下面，让我们用数据来说话。在ATLANTICII期临床中，有较高PD-L1表达（>25%）的EGFR突变患者, 仍然会有应答（12.2%）。而BIRCHII期临床，也同样显示，如果有较高的PD-L1表达（TC2/3或IC2/3），在EGFR突变的患者中，有31%的应答率 (ORR)，EGFR野生型，也有22%的ORR。https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKe1gEYEFUBnrEG12tvb905z8goKAkkCs8NqCPbKJ6BbB6GhS5siauq6w/0?wx_fmt=jpeghttps://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKvgLRk1vpZPoHRRZQQC6nh51CvsRUtnYfoRBhDIee8UPzIrKhAQvGpg/0?wx_fmt=jpeg不过有一点要注意的是，EGFR突变中PD-L1表达高的患者相对比较少，大约在20个人中有1个（嗯，这个概率为5%, 确实少了点）。而在PD-1抑制剂（纳母单抗）+ CTLA-4抑制剂（依匹单抗）的临床试验中显示，虽然参与临床的患者数量少（只有8人），但是其中一半有EGFR突变的患者对这个联合的免疫治疗同样有应答。Kras突变可以考虑PD-L1抑制剂https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupK28W74Hp0m7gmHg0RUX8icY0sHFJ12cCpQLg9Mia5mJ0WggrvKfSjD1Yw/0?wx_fmt=jpegBIRCH的数据看来，有PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者，Kras突变的患者群有效率31%，Kras野生型的有效率为22%。同时，Kras突变常常和STK11／LKM1突变共存，或多或少影响了免疫治疗的疗效。那什么是STK11呢？我们下一段详细分析。新基因突变STK11影响免疫治疗的疗效STK11是一个用来调节细胞分裂的基因，如果不小心身体出了问题，使这个基因缺失或者变异了，很可能就引起肿瘤生成和改变代谢。通常来说，STK11和Kras共存，Kras突变了，它也跟着变。而失去这个STK11突变以后，可能会导致身体对损伤基因监测的能力下滑、更少的PD-lL1表达、更少的细胞因子表达和PD-1抑制剂的耐药。缺少STK11（或者突变）后，虽然会有更高的TMB，但同时也会有更低的PD-L1表达，使PD-(L)1抑制剂的效果欠佳。（所以啊，做基因检测还是做齐一点好...）免疫治疗成为MET ex14突变的利器？https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupK19Oq6Ct9yaHcZkOzNau9FTIq9lx8ums6vRaQfwvQGx6pbocQB1ulqQ/0?wx_fmt=jpeg虽然只有2-4%的非小细胞肺癌患者携带着MET ex14突变，但是这个突变有很多让人惊讶的地方：与其他驱动基因相比，有MET ex14突变的患者通常有吸烟史，同时也有更多肿瘤侵润淋巴细胞和更高的PD-L1表达（但TMB未必很高）。也就是说，有这一突变的患者有更有利的微环境作为免疫治疗的土壤。免疫治疗搭上AM0010，即使三线治疗后，PD-1有效率倍增！AM0010是一个能够激发肿瘤细胞产生抗原的化合物。有些肿瘤为“冷肿瘤”，使某些病人不管身体有多好、有多高的PD-L1表达，免疫治疗PD-1抑制剂就是无效。于是AM0010就来帮忙，通过调节IL-10这个影响CD8+ T细胞激活的因素，把肿瘤变成“热肿瘤”，从而增强免疫治疗的疗效。而在少量数据中显示，PD-L1高表达（>50%）的非小细胞肺癌患者即使经过三线的治疗，在联合使用AM0010 + PD-1单抗以后，ORR应答率高达80%！！这比单用PD-1单抗的有效率高出几乎1倍！在PD-L1表达中等（1-49%）的情况下，在使用AM0010后，有效率从PD1单抗单药的15.6%提升到50%，猛增3倍！https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKWdxa7OZ6Kq8d1AT7yHNZib80UGLU1BoiaHqc17QDElpFIs56S8Y1HHibQ/0?wx_fmt=jpeg
其他研究进展比免疫治疗更有效的治疗：Patients self-reported outcome （患者自我报告）https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupK0NOHya9dSo3JFGfTbfkcpR85lto0MicGFpWXAwC2pDjEXvgSfJPoElw/0?wx_fmt=jpeg猜一下，上面这幅图，这条比其他线都长的（对比NSCLC使用免疫治疗PD-(L)1抑制剂的黄色线）绿色线是什么治疗？答案：患者打化疗的时候好好监控副作用并且做好自我报告，即可提高生存期！是的，就这么一个简单的工作 - 自我报告副作用，即可延长5个月的中位生存期，比免疫治疗的效果还好！https://mmbiz.qlogo.cn/mmbiz_jpg/KgzewdBPYI7B9St2ct9Ak7AKianpnhupKRNASvdFYZ0pp7XcMsvIiaLjjNURT1cwOynWpBiaOhU47gugmlrVdaafA/0?wx_fmt=jpeg整理自：Haalthy肺腾助手
多谢分享。生活充满了希望。 感谢 有小细胞的进展吗
速度，效率，赞
包花花 发表于 2017-6-9 19:06 static/image/common/back.gif
速度，效率，赞
我感觉我不是新病友哎http://www.51qiji.com//mobcent//app/data/phiz/default/18.png
包花花 发表于 2017-6-9 19:51
我感觉我不是新病友哎
嗯，你不是新病友，是前辈，23333~
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