综述：NSCLC脑转移患者免疫治疗研究进展

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本文来源：肺癌青委会

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脑转移是非小细胞肺癌(NSCLC)患者的常见并发症，25%~55%的NSCLC患者会发生脑转移，脑转移的发生预示不良预后。传统意义上，放化疗、靶向治疗和手术是NSCLC脑转移的主要治疗选择。近年来随着免疫检查点抑制剂(ICI)的出现，NSCLC脑转移患者生存得到了显著改善。

目前，ICI主要包括针对程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的抑制剂。鉴于PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂可阻止癌细胞逃避免疫系统监视并可重新激活T细胞介导的肿瘤细胞死亡过程，ICI将在NSCLC脑转移患者中有良好的应用前景。

小编如下摘录了NSCLC脑转移的ICI治疗研究进展，供专业人士参考了解，以期为患者提供新的治疗策略。

一、PD-1/PD-L1抑制剂

长期以来，由于颅骨物理屏障和血脑屏障的存在，大脑一直被认为是体内的"免疫特权"器官。而近年来在脑膜中发现的功能性淋巴管提供了免疫细胞从头部到颈部淋巴结的直接引流途径。此外，脑转移的发生导致血脑屏障完整性丧失，这使得免疫细胞可以进入和流出大脑。在NSCLC中，研究显示PD-L1表达水平与患者应用ICI临床获益率呈正相关，且22%~33%的NSCLC脑转移样本中存在PD-L1表达（≥5%）。目前大型的临床研究（73例）评估了NSCLC脑转移与原发病灶间的PD-L1表达关系，结果显示，脑转移瘤与原发肿瘤中PD-L1表达水平一致性高达80%。

1.帕博利珠单抗（pembrolizumab）

帕博利珠单抗是一种高度选择性的抗PD-1人源化单克隆抗体。在KEYNOTE-024研究中，帕博利珠单抗治疗组显示颅内客观缓解率（ORR）为61%，中枢神经系统（CNS）无进展生存期为3.9个月，患者中位总生存（OS）为30个月，均优于传统含铂化疗组。帕博利珠单抗组最常见不良反应为腹泻（16.2%）和疲劳（14.3%），化疗组为贫血（44.0%）和恶心（43.3%）。帕博利珠单抗是首个批准在PD-L1肿瘤细胞阳性比例（TPS）≥50% NSCLC患者中可单药一线免疫治疗药物。

一项帕博利珠单抗单药治疗NSCLC脑转移的前瞻性Ⅱ期研究中招募了至少一个>5 mm但是<20 mm脑转移灶的晚期NSCLC患者，要求该患者必须无CNS症状和不需皮质类固醇治疗。研究显示，帕博利珠单抗对脑转移灶作用迅速（中位数不到2个月），总ORR为18.9%，颅内ORR为29.7%，颅内中位持续反应（DOR）时间为6.9个月。帕博利珠单抗把NSCLC脑转移患者2年生存率从14.3%提高到了34.0%，这充分展现了帕博利珠单抗在治疗脑转移方面的潜力。然而，该研究预测颅内疗效的指标尚不清楚，颅内外疗效可能不一致，这也需要在其他更大样本的研究中加以验证。  

KEYNOTE-189研究是一项旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期临床研究。对KEYNOTE-189中基线合并脑转移患者的预后分析显示，帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS时间为19.2个月，单纯化疗组为7.5个月（HR=0.41，95% CI 0.24~0.67）。进一步分析显示，联合组中位无进展生存（PFS）时间较单纯化疗组显著改善（6.9个月比4.7个月；HR=0.42，95% CI 0.27~0.67），帕博利珠单抗联合化疗降低了58%的疾病进展和死亡风险。在帕博利珠单抗联合组中最常发生的免疫相关不良事件（irAE）为甲状腺功能减退（7.9%）和肺炎（4.9%）。在脑转移和未发生脑转移的患者中，联合组≥3级不良事件（AE）分别为80.0%和70.1%，化疗组的患者分别为63.6%和67.5%。同时KEYNOTE-028研究也表明接受帕博利珠单抗治疗患者具有更好的PFS和OS。表明使用帕博利珠单抗在NSCLC脑转移患者是有效的，且具有更低的神经毒性和更好的耐受性。

2.纳武利尤单抗（nivolumab）

对于脑转移肺癌患者，纳武利尤单抗具有与帕博利珠单抗相似的治疗作用。一项支持纳武利尤单抗用于未经治疗的肺癌脑转移数据来自意大利的扩展入组计划（EAP）结果：该研究招募了372例处于Ⅲ~Ⅳ期鳞状细胞癌患者，其中包括37例无症状的脑转移，脑转移患者疾病控制率（DCR）为47.3%，中位PFS时间和OS时间分别为5.5个月和6.5个月。Wang等报道1 588例非鳞状NSCLC患者，其中包括409例无症状脑转移患者接受纳武利尤单抗治疗。研究发现脑转移患者与全部患者的ORR（17%比18%）、DCR（40%比44%）及1年OS率（43%比48%）差异无统计学意义，且安全性可控，与CM057结果一致。值得注意的是，这些患者既往接受过治疗线数≥3次的患者占46%，患者多线治疗失败后使用纳武利尤单抗仍然是有效的，这奠定了纳武利尤单抗在NSCLC脑转移二线治疗地位。

在法国一项多中心回顾性研究中，收集纳武利尤单抗治疗NSCLC转移性脑瘤患者的颅内活性和安全性数据，43例患者有脑转移（患有异常脑病占37%），研究显示，脑内与脑外疗效相似，毒性可耐受。另外，汇总CheckMate 017/057/063研究中纳武利尤单抗治疗伴有脑转移的NSCLC的数据（纳武利尤单抗治疗组中脑转移46例，多西他赛组脑转移42例）。纳武利尤单抗治疗组和多西他赛组3个月新发CNS病变分别为7%、12%，6个月新发CNS病变分别为13%、17%，中位OS时间分别为8.4和6.2个月。与化疗相比，纳武利尤单抗单一疗法可改善OS，并可减少脑转移后颅内新病灶的发生，可以为NSCLC脑转移患者带来持续的生存益处。  

从目前研究结果来看，对于存在CNS转移的NSCLC患者，纳武利尤单抗已初步显示出临床获益。但现在仍需要更多的临床试验来验证纳武利尤单抗在脑转移灶的疗效。

3.阿特珠单抗（atezolizumab）

阿特珠单抗是针对PD-L1的生物工程单克隆抗体。OAK研究是一项Ⅲ期临床试验，比较了阿特珠单抗和多西他赛治疗晚期NSCLC患者的疗效，其中阿特珠单抗组和多西他赛组分别纳入61例和62例无症状NSCLC脑转移患者。阿特珠单抗组和多西他赛组脑转移患者的中位OS时间分别为16.0个月比11.9个月（HR=0.74，95% CI 0.49~1.13，P=0.163）；脑转移患者出现新发脑转移灶的中位时间，阿特珠单抗组未达到，多西他赛组为9.5个月（HR=0.38，95% CI 0.16~0.91，P=0.023 9），阿特珠单抗对颅内新发病灶有一定的预防作用。在安全性方面，使用阿特珠单抗治疗的脑转移患者仅2例（3%）出现irAE。

在POPLAR研究中，与多西他赛相比，阿特珠单抗使脑转移患者的疾病进展减少了39%，死亡率减少了45%。在先前接受过局部治疗的无症状脑转移稳定的患者中，阿特珠单抗与化疗相比对OS时间有显著益处[18]。同时研究发现，阿特珠单抗的疗效和安全性不受组织类型和PD-L1表达的影响，与化疗相比，对于无症状稳定的脑转移患者来说，不仅延长了患者的生存时间，还显著降低了疾病恶化和死亡的风险，推迟了新发脑转移灶出现的时间。基于这些发现，FDA批准了阿特珠单抗用于先前接受过化疗或化疗后失败的NSCLC脑转移患者。

4.度伐利尤单抗（durvalumab）

度伐利尤单抗是一类具有高亲和力人源化IgG1单克隆PD-L1抗体。

PACIFIC试验是探究不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗后序贯免疫巩固治疗模式的全球Ⅲ期临床研究。数据显示，度伐利尤单抗巩固组和安慰剂组的中位PFS时间分别为17.2个月和5.6个月（HR=0.51，95% CI 0.41~0.63）。4年OS率分别为36.0%比13.6%。这充分证实了免疫巩固治疗对Ⅲ期肺癌患者的生存提升潜力。而对于影响预后的脑转移发生率，度伐利尤单抗药组比安慰剂组低（6.3%比11.8%）。自此，同步放化疗后序贯免疫巩固的治疗模式也成为全球各大指南首推的Ⅲ期不可手术肺癌的治疗方案。  

5.PD-1/PD-L1疗效对比

Liang等分析了PD-1（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）/PD-L1（阿特珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗）抑制剂在晚期NSCLC的疗效和安全性。结果显示无论PD-L1表达状态如何，相比于化疗，PD-1/PD-L1抑制剂在OS上都显著获益。帕博利珠单抗联合化疗对于一线治疗患者是最有效的，特别是对于PD-L1≥50%患者，其单药治疗效果最好。而纳武利尤单抗在提高患者生存率方面最好，而且是晚期NSCLC患者化疗后肿瘤进展或综合治疗方式的最佳选择。在不良反应方面，阿特珠单抗安全性最好，其次是纳武利尤单抗，而度伐利尤单抗不良反应最大。然而目前对于PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC脑转移患者中的治疗效果对比尚无数据分析。

二、CTLA-4抑制剂

在肿瘤微环境中，PD-1与PD-L1结合后，T细胞上激活的PD-1通过去磷酸化促进促凋亡分子的表达，最终导致T细胞无反应性或凋亡。同时PD-1/PD-L1途径，通过诱导调节性T细胞（Treg细胞）的产生，从而抑制CD4+和CD8+ T淋巴细胞增殖，肿瘤细胞变得非常具有侵略性，并分泌多种促炎性细胞因子，下调免疫反应。CTLA-4属于免疫球蛋白超家族，CTLA-4通过抑制T细胞信号转导和T细胞活化后周期蛋白D3的产生，抑制细胞周期进程，同时CTLA-4还可下调CD4+ T受体细胞和增强Treg细胞活性广泛参与肿瘤免疫逃避。

目前临床上常用CTLA-4抑制剂主要为伊匹木单抗（ipilimumab）。自从FDA分别于2011年和2017年批准双重免疫阻断模式治疗恶性黑色素瘤和肾细胞癌以来，CTLA-4抗体在小细胞肺癌（SCLC）脑转移研究（CheckMate-032、NCT02261220）已经取得了初步成果，它为NSCLC转移性脑瘤临床研究开展提供了理论依据。CheckMate-227是一项伊匹木单抗联合纳武利尤单抗对比铂类双联化疗治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。虽未对脑转移亚组进行分析，但与铂类化疗相比，双免疫治疗中位OS时间更长（17.1个月比14.9个月；HR=0.79，95% CI 0.65~0.96，P=0.007），完全缓解率提高了5.8%。联合组中31.2%患者发生了3~4级AE，而化疗组为36.1%，安全性令人满意。

小 结  

脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）患者的常见并发症和导致患者死亡的主要原因，10%的患者在初诊即伴有脑转移，20%~40%的患者在疾病进展中出现脑转移。临床上常根据脑转移的症状、转移灶数目、大小、位置，采用放疗、手术或全身治疗等综合治疗，但这些治疗方式效果并不显著，因此探究新的治疗方法对于脑转移患者显得尤其重要。免疫检查点抑制剂（ICI）的引入是人类癌症治疗史上的重大突破，由于它持久的临床反应和生存获益，免疫治疗已经在多个癌种上获批，特别是肺癌领域，它已经成为NSCLC一线治疗或后续治疗的选择。目前许多临床研究已经证实了免疫疗法联合传统肺癌治疗方式对脑转移的有效性，总有效率为10%~56%，这使得它成为NSCLC脑转移的一个新的治疗选择。但是，如何减少irAE的发生，以及irAE发生时如何应用糖皮质激素，这些都是临床医生在使用ICI治疗脑转移时面临的难题。相信随着免疫治疗时代的到来，我们将会对免疫治疗的机制研究更为透彻。免疫治疗将会更广泛的应用于NSCLC脑转移患者的治疗中，延长患者生存并提高生命质量。


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