EGFR中的罕见突变：EGFR 20外显子插入突变

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本文来源：丁香园肿瘤时间

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EGFR 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的经典靶点。针对 EGFR 突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后，国内外各大指南均将晚期 NSCLC 中「EGFR 敏感突变」作为独立分子分型进行治疗推荐。

自 2021 年起，指南逐步开始将 EGFR 突变进行细分，EGFR 20 外显子插入（ex20ins）突变被单独列出：

● 指南为何将 EGFR ex20ins 突变明确为独立分子分型？

● EGFR ex20ins 突变晚期 NSCLC 的治疗有何特点？


分型细化：走向「台前」的 EGFR ex20ins

EGFR 突变是 NSCLC 的常见基因变异。2020 年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》中，Ⅳ 期 EGFR 突变 NSCLC 被作为整体进行治疗推荐，建议的一线治疗方案为一/二/三代 EGFR TKI。

同样，在 2021 年第 4 版之前 NCCN 指南的晚期或转移性 NSCLC 部分中，仅将 EGFR 敏感突变列出，推荐使用一/二/三代 EGFR TKI 进行治疗。同时指南中说明，除罕见变异 p.A763_Y764insFQEA 外，大多数 EGFR ex20ins 对 EGFR TKI 耐药。

2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的一项研究汇总了 Flatiron 数据库 237 例 EGFR ex20ins 突变晚期 NSCLC 患者，将其治疗数据进行总结分析，结果显示此类患者总体预后不佳 。

EGFR ex20ins 突变作为第 3 常见的 EGFR 突变类型，多年来治疗上并无进展。究其原因，主要在于 EGFR ex20ins 突变独特的空间结构。


ex20ins 位于 EGFR 关键调节元件 C-螺旋的 C 端，可在无配体结合的情况下将 C-螺旋「锁定」于活化构象，促进肿瘤的发生发展。由于 C-螺旋和磷酸结合环（P-loop）向药物结合口袋方向具有显著位移，造成巨大空间位阻，因此 ex20ins 和 EGFR TKI 亲和力极低，丧失了靶向突变体和野生型 EGFR 之间的治疗窗。因此，多年来 EGFR ex20ins 突变始终缺乏有效靶向治疗，多作为 EGFR TKI 的耐药标志在临床上使用。

随着药物研发进展，多个「难治」靶点陆续被攻克。从 2021 年第 5 版 NCCN 指南开始，EGFR 突变部分框架开始逐渐发生变化。指南将 EGFR 突变细化为 Del19/L858R、常见少见突变和 EGFR ex20ins 突变 3 大类（图 1），并开始建议对于合适的转移性 NSCLC 患者行 EGFR ex20ins 检测。同时，指南开始申明优选使用二代测序（NGS）方法进行 EGFR ex20ins 突变检测，以免聚合酶链式反应（PCR）为基础的检测策略遗漏部分变异。


图 1. NCCN 指南将 EGFR ex20ins 突变列出

2021 年 CSCO 指南也开始将 EGFR ex20ins 突变独立列出进行治疗推荐；检测上，建议 EGFR 突变检测应涵盖 EGFR 18、19、20、21 外显子。

之所以强调 EGFR ex20ins 突变检测，原因在于针对 EGFR ex20ins 突变的新型靶向药物在临床研究中显示出良好疗效。其出现为携带此类突变患者的治疗带来突破。


精准治疗：靶向药物攻坚 EGFR ex20ins 疗效

目前，国内外指南共识已经对针对 EGFR ex20ins 突变的特异性靶向治疗做出推荐。NCCN 指南对于 EGFR ex20ins 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗推荐为含铂化疗为基础的方案。进展后，推荐将琥珀酸莫博赛替尼胶囊（以下简称「莫博赛替尼」）或 Amivantamab 等靶向药物作为后续治疗（图 2）。


图 2. NCCN 指南对 EGFR ex20 ins 突变的治疗推荐

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）EGFR 突变 NSCLC 专家共识建议将含铂化疗作为一线治疗。含铂化疗失败后，应考虑将莫博赛替尼或 Amivantamab 等靶向药物作为二线治疗。

同样，CSCO 指南也建议 Ⅳ 期 EGFR ex20ins 突变患者一线治疗参考 Ⅳ 期无驱动基因 NSCLC 的一线治疗，后线治疗则纳入了对莫博赛替尼或 Amivantamab 的推荐（图 3）。



莫博赛替尼是全球首个获批针对 EGFR ex20ins 突变的口服小分子 TKI。凭借一项全球 Ⅰ/Ⅱ 期研究结果，莫博赛替尼于 2023 年 1 月在我国批准，成为了我国首款针对 EGFR ex20ins 突变的特异性 TKI 药物。

这项研究入组 114 例经过含铂化疗的 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者（PPP, platinum-pretreated patients）接受莫博赛替尼治疗，结果显示和历史治疗数据相比，莫博赛替尼带来明显的生存获益。独立评审委员会（IRC）评估的患者中位 PFS 长达 7.3 个月（95% CI 5.5~9.2），中位 OS 长达 20.2 个月（95% CI 14.9~25.3）。

接受莫博赛替尼治疗的患者研究者评估 ORR 为 35%，IRC 评估的 ORR 为 28%，疾病控制率（DCR）达 78%，84% 的患者靶病灶直径较基线缩小。中位缓解持续时间（DoR）长达 15.8 个月（95% CI 7.4~19.4）。

莫博赛替尼不良反应谱和已知常见 EGFR TKI 基本一致，主要不良事件（AE）为腹泻和皮疹，但大部分不良事件可控可管理。


小结

EGFR ex20ins 突变是 NSCLC EGFR 突变第 3 大常见类型。由于既往缺乏有效治疗手段，ex20ins 突变未引起重视，仅作为 EGFR TKI 的耐药标志，治疗需要按照驱动基因阴性 NSCLC 进行。随着新型特异性靶向药物的问世，患者的预后得到了改善。EGFR ex20ins 突变也成为 NSCLC 的又一独立分型，不断完善着 NSCLC 精准分型和精准治疗的覆盖。莫博赛替尼治疗含铂化疗经治患者中位 OS 长达 20.2 个月，生存获益值得临床期待。