口服KRAS G12C抑制剂adagrasib获FDA批准上市

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本文来源：医药魔方

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12月12日，FDA宣布，批准由Mirati Therapeutics研发的口服KRAS G12C抑制剂adagrasib（MRTX849）上市，用于治疗至少接受过一种先前全身性疗法的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是继Lumakras（sotorasib）之后全球上市的第2款KRAS G12C抑制剂。2021年6月，该产品获FDA授予突破性疗法资格认定。




在批准adagrasib同时，FDA还批准了QIAGEN公司KRAS RGQ PCR筛查试剂盒（组织）和Agilent Resolution ctDx FIRST测定（血浆）作为Krazati的辅助诊断方法。如果血浆样本中未检测到突变，则应对肿瘤组织进行检测。

2022年ASCO大会上，Mirati更新了adagrasib注册性KRYSTAL-1研究数据。该研究共纳入116例携带KRAS G12C突变的NSCLC患者，其中98%的患者在化疗后或与化疗联合使用过PD-1/L1抑制剂。

结果显示，在中位随访12.5个月中，可评估的患者（n=112）中，客观缓解率（ORR）为43%、疾病控制率（DCR）为80%、中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月、中位无进展生存期（mPFS）为6.5个月、中位总生存期（OS）为12.6个月。



安全性方面，与既往研究一致，未观察到新的安全信号。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括胃肠道事件和疲劳。大多数TRAE为1~2级（53%），43%患者出现3~4级TRAE，2例患者出现5级TRAE，7%患者因TRAE停止治疗。



2021年6月，再鼎医药与Mirati达成合作协议。根据协议，再鼎医药获得在大中华区研发、生产及独家商业化adagrasib的权利，交易总额超过3.3亿美元。目前，adagrasib在国内正在进行III期临床研究，适应症包括携带KRAS G12C突变的晚期/A转移性结直肠癌、非小细胞肺癌和晚期实体瘤。

安进的sotorasib是全球首个上市的KRAS G12C抑制剂，2021年5月获批用于二线治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC患者，2021年的全球销售额是9000万美元。

分析师此前预测，adagrasi和sotorasib之间关于肝毒性发生率的标签区别将是二者竞争的关键要素。sotorasib标签中包含了3/4级肝酶升高或2级有症状的情况下剂量调整说明；而在Krystal-1研究中升高很明显，但二者程度不太一样。

对Mirati来说，获得完全批准还有一段路要走；其确证性Krystal-12研究正在招募，预计明年8月完成。2022ESMO会议上，安进公布了Lumakra用于KRAS G12C突变NSCLC患者的确证性Codebreak 200研究数据，尽管与多西他赛相比，mPFS、ORR等都达到显著改善，但关键次要终点OS却没有实现显著性差异，并且也发生了药物性肝损伤事件，目前该数据尚未提交给FDA。

12月5日，Mirati还公布了adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者II期KRYSTAL-7研究和Ib期KRYSTAL-1研究最新数据。

具体结果显示，在疗效可评估并至少接受过1次检测的患者（n=53）中，adagrasib联合帕博利珠单抗在PD-L1亚组中的客观缓解率（ORR）为49%。Ib期KRYSTAL-1队列结果显示，中位随访时间19.3个月，7例可评估患者的ORR为57%，DCR为100%。此外，4例患者维持反应超过9个月，有2例患者继续接受治疗并在18个月后保持反应。

不过，由于该结果未达投资人预期，消息披露便引起起Mirati股价连续大跌，从91美元/股跌到43.85美元/股，市值仅剩下不到25亿美元。


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