不同亚型小细胞肺癌：谁是新亚型？哪个生存期最长？

奇迹播报_a

本文来源：丁香园肿瘤时间

91奇迹引用的目的是为了进行肺癌相关科普知识传播。如无意中侵犯了您的权益，请联系我们，我们将予以删除。



写在前面

近年来研究表明，小细胞肺癌（SCLC）具有明显的分子水平异质性。基于谱系定义转录因子的分子分型概念，根据 4 个关键转录调节因子的相对表达，将 SCLC 分为 4 种亚型：SCLC-A 型，SCLC-N 型，SCLC-P 型和 SCLC-Y 型。近日，《病理学杂志》（J Pathol）发表一项研究，研究对 SCLC 手术切除标本进行免疫组化（IHC）染色，根据转录因子蛋白质表达将上述亚型进行修正，并探索了这些标志物的预后作用，为患者的预后判断带来新手段。

SCLC 传统分型

A、N、Y、P 分型方法

2019 年，Rudin 教授首先提出根据 4 种关键转录因子 ASCL1、NEUROD1、YAP1、POU2F3 表达的差异，按转录因子中相对最高的表达定义亚型，将 SCLC 分为 A、N、Y、P 4 种亚型，为 SCLC 分型指出了方向：

▪ ASCL1 高表达肿瘤和神经内分泌（NE）标志物表达升高相关。
▪ NEUROD1 高表达肿瘤具有较少的 NE 表型。
▪ POU2F3 高表达的亚型可能来自于独特细胞来源，可能代表 SCLC 的特异性丛细胞变异。
▪ YAP1 可能优先在非 NE SCLC 亚型中表达。

A、N、P、I 分型方法

但是后续研究中使用 IHC 分析不能确认独特的 YAP1 驱动亚型，芯片和临床前研究分析也质疑独特 YAP1 亚型的存在。由此提出独特的 SCLC-I 型（三阴性亚型），伴有炎性基因特征。

使用 IHC 发现 SCLC 新亚型

J Pathol 上的这项研究在手术切除的 385 例 SCLC 标本中研究了亚型特异性转录因子的表达特征和预后意义，避免了穿刺小标本的局限性。

研究将标本分为全组织切除（WTS）队列（n = 141）和组织芯片（TMA）队列（n = 247）分别进行分析。

手术切除 SCLC 标本分子亚型

WTS 队列中，根据不同关键转录调节因子表达可明确区分 5 种主要的 SCLC 亚型。除了 SCLC-A 型，SCLC-AN 型（联合 ASCL1/NEUROD1），SCLC-N 型和 SCLC-P外，还发现第 5 种 SCLC 亚型 —— SCLC-QN 型（四阴性亚型），特征是所有 4 个转录因子均为低表达。

除了 SCLC-AN 亚型外，所有 WTS 队列发现的主要亚型均在 TMA 队列中确认。需要注意的是，每个队列中都未发现独特的  SCLC-Y 型。

亚型特异性蛋白可作为预后标志物

WTS 队列

WTS 组患者中位 OS 是 35.3 个月。单变量分析发现接受辅助化疗的患者较未接受辅助化疗的患者具有 OS 的显著改善，解剖性切除手术方法较楔切可显著改善患者 OS。而 OS 和性别或组织学特征（如瘤内坏死和血管侵犯等）无显著相关性。

? SCLC-A 型和预后不佳相关（ASCL1 高和低表达患者的中位 OS 分别是 29.63 个月 vs 49.93 个月）。

? SCLC-N 型具有显著更短的 OS（NEUROD1 高和低表达患者的中位 OS 分别是 22.88 个月 vs 41.93 个月）。

? SCLC-P 型和 OS 改善显著相关（POU2F3 高和低表达患者的中位 OS 分别是 69.47 个月 vs 30.07 个月）。

根据主要分子亚型分组，显示 SCLC-P 型和 SCLC-QN 型具有最高生存率，而 SCLC-A，SCLC-N 和 SCLC-AN 亚型具有最低生存率。NE 表型是 SCLC 预后不良的标志。

多变量 Cox 回归分析显示，根据临床因素如年龄，性别，慢性阻塞性肺病，诊断时分期和治疗进行调整，发现 SCLC-A 型（ASCL1 高表达）依旧是 OS 预后不佳因素，而 POU2F3 和 NEUROD1 表达不影响生存结局。年龄和辅助化疗可独立影响 OS。

TAM 队列

TAM 队列患者的中位 OS 是 18.8 个月。单变量生存分析发现早期、辅助化疗和行解剖性切除患者具有显著更长的 OS。此外，和 WTS 队列类似，ASCL1 低表达和 SCLC-P 型（POU2F3 高表达）患者具有显著更长的 OS。而 NEUROD1 表达对 OS 没有显著差异。

在 Cox 多变量模型中，调整临床病理学变量后，辅助化疗依旧是 OS 的独立预后因素。此外，ASCL1 低表达也和更好的 OS 趋势相关（HR 0.67，P = 0.22）。

不同亚型或具有不同的药物敏感性

在 26 个人类 SCLC 细胞系中行深度蛋白组分析发现和定量了超过 8000 个蛋白，基于 ASCL1，NEUROD1，POU2F3 和 YAP1 蛋白丰度聚类样本鉴别出独特的 YAP1 驱动，混合 SCLC-AN 和异质性 SCLC-P 簇。

探索各蛋白质丰度和各种靶向及化疗药物的 IC50 值的相关性，结果显示 ASCL1 丰度和 AIPK 抑制剂 Alisertib 的 IC50 之间具有显著相关性（r = 0.493）；YAP1 丰度和 CDK 抑制剂阿贝西利和 CGP60474 敏感性之间具有相关性（r = 0.435 和 0.421）。

NEUROD1 高蛋白丰度在具有 Alisertib（r =-0.401），AURK 抑制剂 Barasertib（n =-0.674），阿贝西利（r =-0.502），CGP60574（r =-0.536）和 IGF-1R 抑制剂 BMS-754807（r =-0.581）体外敏感性。

对于标准化疗药物，POU2F3 丰度和顺铂，伊立替康，拓扑替康和依托泊苷 IC50 值之间具有显著性负相关；YAP1 丰度和顺铂，伊立替康和拓扑替康 IC50 值之间具有显著正相关。

小结

广泛基因组分析使得由独特基因表达特征定义的 SCLC 分类成为可能。但是肿瘤转录特征和蛋白质水平不一定相符，因此之前的分子分类可以作为亚型框架，而进一步研究定义蛋白质水平标志物的表达特征同样十分重要，主要亚型如何影响 SCLC 结局也需要进一步明确。

该研究发现 SCLC 的主要分子亚型是 SCLC-A 和 SCLC-QN。ASCL1 高表达为主的 SCLC-A 亚型肿瘤（经典亚型）占 SCLC 的大多数，和经典 SCLC 形态及 NE 标志物高表达相关。但是联合 SCLC-AN 表型同样存在，可能代表了一种分子亚型可向另一种进化。

研究首次阐明了各亚型的预后意义。非 NE 型（SCLC-P 和 SCLC-QN）具有最佳 OS，而 NE 型（SCLC-A，SCLC-N，SCLC-AN）的 OS 较短。

单变量分析显示 ASCL1 表达和生存降低相关，POU2F3 表达和生存改善相关。高级别 NE 特征是预后不良的标志。因此在临床工作中这些标志物的实际意义值得关注。