吴一龙教授盘点2021肺癌大事件

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本文来源：肿瘤瞭望

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转眼间2021年已悄然接近尾声，每年的这一时刻，广东省人民医院吴一龙教授都会对当年肺癌领域的重要进展进行盘点。让我们看看今年的岁末“尾牙”，又有哪些研究入了龙哥“法眼”呢？

开场伊始，吴教授回顾了前一年的肺癌研究盘点，包括改变临床实践的研究、锦上添花的研究以及其他值得注意的研究。今年，国产PD-1/PD-L1抑制剂（卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗）在肺癌的一系列me-too研究获得成功，为肺癌免疫治疗的选择继续锦上添花。随后，吴教授对2021年改变临床实践的研究以及其他值得思考的研究进行盘点。


改变临床实践的研究

• 早期非小细胞肺癌重要研究
  

?IMpower 010：推动辅助免疫治疗适应证获批

IMpower 010研究显示，对于完全切除的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，辅助化疗后使用阿替利珠单抗相比最佳支持治疗显著改善了PD-L1表达≥1%患者的无病生存（DFS）。这些数据也支持FDA批准阿替利珠单抗用于免疫辅助治疗。但从亚组数据来看， PD-L1 TC 1-49%的患者中，辅助免疫治疗的获益有限，TC≥1%人群的获益主要由TC≥50%的人群驱动（此前的KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究也呈现了类似结果）。

此外，一种药物或治疗模式的介入通常会改变其疾病发生与发展，而IMpower 010研究中，免疫治疗失败后的复发模式与对照组相比没有显著差异（ESMO 2021#LBA9）。因此，免疫辅助治疗究竟能发挥哪些作用还需要更多研究。

?CheckMate-816：新辅助免疫治疗使pCR和EFS改善

Checkmate-816旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC新辅助治疗的疗效。两个主要终点病理完全缓解（pCR）和无事件生存(EFS)取得阳性结果，研究组的pCR达到24%，而在单用化疗组仅为2.2%（AACR 2021#CT003）。

既然Checkmate-816和IMpower 010研究都获得阳性结果，对于患者而言，究竟应接受术后辅助免疫治疗还是新辅助免疫治疗？目前来看尚无定论！吴一龙教授认为，对于具有一定手术难度的患者可进行新辅助免疫治疗，而对于较易手术的患者可采取辅助免疫治疗。

?MINERVA：定义三种不同类型EGFR患者的辅助治疗临床结局

接受根治性手术切除且证实有淋巴结转移的EGFR突变患者的术后辅助治疗应优选EGFR TKI还是化疗？吴一龙教授领导的MINERVA研究依据5个关键基因（RB1、NKX2-1、CDK4、TP53和MYC）构建MINERVA评分模型，将患者细分为三个亚类：高度TKI优选、TKI优选和化疗优选。
基于MINERVA模式的分层不仅可以把无病生存（DFS）显著分层，也可以把总生存（OS）显著分层。辅助靶向优选人群的5年OS率可以达到67.3%，中位OS还没达到。根据研究结果，约15%的患者应优选化疗作为辅助治疗，约85%的患者可以优选靶向治疗。MINERVA打开肺癌个性化精准辅助治疗大门，研究成果今年发表在Nature Communications期刊。

?我们从辅助靶向治疗研究中学到什么？

NSCLC辅助靶向治疗研究从临床到临床转化性研究不断探索，不断解决临床问题，助力早期NSCLC患者走向治愈。头对头比较辅助吉非替尼和辅助化疗的IMPACT研究结果今年在ASCO年会汇报并于JCO正式发表，广东省人民医院学者在JCO社评中分享了他们在NSCLC辅助靶向研究中获得的体会：在头对头研究中，若两个治疗方案各有优劣，那么在临床实践中两个治疗方案都有用武之地；根据CTONG1104、EVIDENCE和IMPACT等研究，一代EGFR TKI几乎有相同的临床结局，TKI用药两年后停药,仍可以持续获益两年，即获益四年；辅助化疗似乎不是必须；与辅助化疗时代相比，辅助靶向时代的患者OS确有提高。当然很多问题还未解答，比如三代EGFR-TKI成为标准后，一代TKI的治疗地位是什么（序贯？TKI再挑战？），能否利用分子分层和微小病灶残留(MRD)指导辅助靶向治疗？

吴一龙教授总结早期NSCLC多学科治疗模式

• 局部晚期非小细胞肺癌重要研究
  

?GEMSTONE-301: 序贯放化疗+免疫巩固获得PFS获益

PACIFIC研究中，Ⅲ期不可切除NSCLC患者接受同步放化疗（cCRT）+免疫巩固治疗的5年生存率达42.9%。然而在真实世界中，囿于cCRT的毒性，使得序贯放化疗（sCRT）成为不能耐受cCRT患者的替代方案。GEMSTONE-301研究在PACIFIC模式基础上增加对sCRT的评估，对cCRT或sCRT后未进展的Ⅲ期不可切除患者给予PD-L1抑制剂舒格利单抗治疗，主要研究终点（无进展生存PFS）获得阳性结果，风险比（HR）达到0.66，与PACIFIC的HR相近，OS也有获益趋势(ESMO 2021#LBA43)。

GEMSTONE-301证明序贯放化疗后接受免疫巩固治疗也能获益，解决了一个世界难题。有人疑惑为何PFS仅有9.0个月，其原因是GEMSTONE-301相比PACIFIC纳入更多Ⅲ期中偏晚的ⅢB、ⅢC期人群，而且鳞癌患者占比更高。

?KEYNOTE-799：免疫治疗在局部晚期NSCLC的应用时机提前

II期KEYNOTE-799研究将免疫治疗的时机提前，在同步放化疗期间进行2或3周期帕博利珠单抗治疗，后续给予14个周期免疫治疗。研究结果显示这种模式有一定获益，但不良反应也比PACIFIC模式更严重（ASCO 2021 #8512）。

研究人员将放疗、化疗和免疫治疗进行不同的排列组合，开展了多项III期临床研究。但我们需要更具有突破性的治疗模式，为这部分患者的治疗带来变革。

不可手术局部晚期NSCLC的多学科治疗

• 可改变晚期非小细胞肺癌临床实践的研究
• 
  

?HER2和抗体偶联药物

抗体偶联药物(ADC)的本质是靶向化疗药物，目前ADC药物在肺癌领域的研发非常热门。II期DESTINY-Lung01研究更新的随访数据显示，DS-8021用于经治HER2突变晚期NSCLC的客观缓解率（ORR）为54.9%，OS为17.8个月（ESMO 2021#LBA45）。

ZENITH20-4研究中，小分子TKI 波奇替尼（poziotinib）的一线ORR为43.8%（ESMO 2021#LBA46），与ADC药物的数据相比逊色不少。

但ADC药物不是万能的。2021 ESMO-IO会议报告了HER2抗体偶联TLR 7/8激动剂BDC-1001的I期剂量递增研究，ORR仅为2.5%。而这不是孤例，2021 ESMO披露了另一免疫刺激药物SBT6050的I期临床数据，其ORR仅为7%。

?ORIENT-31：免疫联合方案对比化疗治疗EGFR耐药患者

IMpower150事后亚组分析显示了免疫+抗血管生成+化疗对EGFR阳性NSCLC患者的生存获益潜力。头对头研究ORIENT-31进一步评估了免疫+化疗、免疫+抗血管生成+化疗相比单用化疗治疗TKI耐药EGFR突变NSCLC患者，首次中期分析获得PFS阳性结果（ESMO Asia 2021#VP9-2021）。

目前，晚期NSCLC免疫治疗耐药后的治疗依然困扰，许多临床研究正在积极探索中。

阴性但影响临床决策的研究

?WJOG9717L：奥希替尼不宜与贝伐珠单抗一线联合

II期WJOG9717L研究显示，相比奥希替尼单药治疗，第三代EGFR-TKI与贝伐珠单抗联用后，未能改善PFS，且显著增加不良反应（ESMO 2021 #LBA44）。

?WJOG-8515L：免疫单药治疗EGFR-TKI耐药患者的效果不佳

II期WJOG8515L研究比较了纳武利尤单抗与卡铂/培美曲塞用于TKIs耐药EGFR阳性NSCLC患者，免疫单药治疗不如化疗（ASCO 2021 #9037）。

?LEAP-007:帕博利珠单抗联合仑伐替尼，万众瞩目但未能成功

2021 ESMO免疫肿瘤学大会公布了III期LEAP-007的OS阴性结果，帕博利珠单抗联合仑伐替尼还不如联合安慰剂，提示这种方案在一线使用应慎重（ESMO IO 2021#120O）。几家欢喜几家愁，2021年JTO刊登的信迪利单抗联合安罗替尼的Ib研究获得优秀的数据，当然这些结果有待更多验证。

?Canakinumab神话可能破灭？

IL-1β抑制剂Canakinumab（ACZ885）联合帕博利珠单抗和含铂双药化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的III期CANOPY-1没有达到研究终点；评估Canakinumab联合多西他赛二、三线治疗的III期CANOPY-2也遭遇滑铁卢，为这一药物的发展蒙上一层阴影。

未来可能改变临床实践的研究

• 值得关注的局部晚期非小细胞肺癌研究
  

II期COAST研究证实在PACIFIC模式下联合新型免疫治疗药物可以改善预后（ESMO 2021#LBA42），该研究已经走出了原来的治疗思路，期待下一次研究结果公布。

• 值得关注的晚期非小细胞肺癌研究
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帕博利珠单抗联合LAG3一线治疗PD-L1表达未经选择的晚期NSCLC，中位PFS 8.2个月；PD-L1表达≥50%亚组的ORR为53.8%（ASCO 2021 #9046）。该方案已在黑色素瘤中取得成功，期待肺癌领域的进一步研究。

III期ATALANTE-1显示OSE-2101疫苗二、三线治疗HLA-A2阳性晚期NSCLC，相比标准疗法可降低部分患者的复发和死亡风险（ESMO 2021#LBA47），提示疫苗正在走进临床实践。

2021年JCO发布的文章显示，Entrectinib治疗ROS1融合阳性NSCLC疗效显著，又一个ROS1抑制剂即将面世。

DZD9008在既往接受过治疗的EGFR exon20ins突变NSCLC患者中显示出抗肿瘤效果（WCLC 2021#OA15.02），后续研究值得关注。

• 值得关注的早期试验
  

I期CHRYSALIS研究评估了双特异性抗体Amivantamab单药、Amivantamab+拉泽替尼用于三代TKI耐药的EGFR突变NSCLC；I期CHRYSALIS-2研究中，Amivantamab+拉泽替尼治疗三代TKI和铂类化疗后疾病进展的患者呈现抗肿瘤的潜力（ESMO 2021#1192MO&1193MO），期待后续研究结果的报道。

古龙江湖中百晓生写了一部品评天下武器的兵器谱，而在龙哥江湖里，各种治疗武器的座次如何？靶向辅助治疗作为小李飞刀被吴一龙教授排在第一位，因其彻底改变了早期肺癌的辅助治疗模式；排名第2位是免疫辅助治疗；ADC药物位列第三。

2021总结

·对于可手术NSCLC，辅助靶向或辅助免疫治疗将成为标准；·对于局部晚期NSCLC,序贯放化疗后免疫治疗可减少疾病复发；·对于晚期NSCLC,ADC药物可能会成为新的治疗手段；·免疫检查点抑制剂治疗驱动基因阳性NSCLC初现曙光。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）