PD-1抗体和PD-L1抗体有那么多，这两类是一样吗？

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肿瘤免疫治疗（Immunotherapy）近年来以燎原之势，席卷全球。以PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂一直是临床研究的热点。近期备受瞩目的两个免疫治疗药物纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗(pembrolizumab)也相继在我国获批上市，标志着我国迈入了免疫治疗的新时代。医脉通小编对临床医生关心的免疫治疗相关问题进行了调查，梳理出临床医生最关心的10个话题，并邀请本领域的专家对每个话题做了精彩讲解。第一期我们就来聊聊PD-1抗体和PD-L1抗体这两类是否是一样？

▊ 先从打仗说起吧！

肿瘤免疫治疗是免疫系统与肿瘤细胞的一场激烈的战斗。参与对抗敌人“作战部队”的包括NK细胞（自然杀伤细胞）：参与固有免疫应答，吞噬肿瘤细胞；DC（树突状细胞）：参与抗原递呈；CD8+ T细胞：参与适应性免疫反应, 经抗原递呈细胞（APC）的致敏后，准确击杀肿瘤细胞，是抗击肿瘤的“主力部队”。其他还有CD4+T辅助细胞、单核巨噬细胞、B细胞、Treg（调节性T细胞）、MDSC（髓系来源的抑制性细胞）等等。

肿瘤细胞是最狡猾的敌人，可以直接杀灭T细胞，让T细胞耗竭，以及招募抑制性T细胞，分泌或表达各种免疫抑制信号分子，杀灭“作战部队”成员。

（摘自：Passiglia F, et al. Future Oncol. 2018;14(13s):41-60）

▊ 再来看看我们的“主力部队”是怎么参与作战的

T细胞的完全活化依靠“双信号”系统调控：第一信号来自T细胞的TCR（T细胞受体）与APC细胞的MHC（主要组织相容性复合体）的特异性结合，即T细胞对抗原识别：


（摘自：Pardoll DM et al. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264）

第二信号来自协同刺激分子，即APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。第二信号包括两种：

(1) 激活性（所谓的“正性共刺激分子”），即能够刺激T细胞激活的分子，比如有OX40、4-1BB等；这就好比是汽车的“油门”系统，可以使汽车加快行驶。

(2) 抑制性（所谓的“负性共刺激分子”），为保证T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞的负性共刺激分子，比如有CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路，主要是为了防止T细胞过度激活进而伤及其他正常组织；当然，糟糕的是，肿瘤细胞也学会了这一招，也变出一个这种抑制性信号通路来，从而抑制了T细胞的追杀；因此，科学家针对这一点，采用单抗来阻断PD-1／PD-L1，这样一来就相当于给T细胞松了刹车，能够让T细胞继续杀伤肿瘤细胞。


（摘自：Ribas A. N Engl J Med. 2012;366(26):2517-9）

▊ 到底什么是PD-1和PD-L1呢？

PD-1的全称是程序性死亡受体1（programmed death 1），PD-1广泛表达于免疫细胞，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配体为PD-L1，PD-L1主要表达于肿瘤细胞表面。配体PD-L1和受体PD-1结合后，在肿瘤微环境中抑制T细胞活化的免疫应答。为了躲避T细胞等免疫系统的追踪，肿瘤细胞很“聪明”，通过大量表达PD-L1实现免疫逃逸。

PD-1还有一个配体，叫做PD-L2（即B7-DC），主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。PD-L2这个配体虽然亲和力比PD-L1高，但其在肿瘤免疫中的作用要次要得多，而和炎症、自身免疫性疾病等关系更密切。

▊ 如果还不明白，那么来打个比方吧！

简单说，PD-1/PD-L1的功能好比是汽车的“刹车”系统，免得汽车开太快。免疫检查点抑制剂（PD-1和PD-L1抗体），作用机制为通过阻断PD-1与其受体的结合，解除肿瘤细胞的“刹车”，重建了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。

因此，PD-1/PD-L1抗体发挥作用需要2个前提：（1）机体存在自发抗肿瘤免疫应答；（2）肿瘤细胞通过表达PD-L1分子来逃避细胞毒T淋巴细胞（CTL）的杀伤。目前，两种靶向PD-1/PD-L1信号通路的抗体（PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂）都已获得FDA多项适应症治疗恶性肿瘤。

▊ 回归正题，PD-1抗体和PD-L1抗体到底有什么区别呢？

看图说话咯！浅蓝色的是T细胞，浅紫色的是肿瘤细胞/其他免疫细胞/间质细胞等，红色为PD-1抗体，橙色为PD-L1抗体。


从作用机制理论上说，PD-1抗体会特异的和免疫细胞表面的PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1和/或PD-L2和结合，释放被抑制的肿瘤特异的T细胞杀伤能力。比如我们熟悉的nivolumab和pembrolizumab都是属于PD-1抗体。其他免疫检查点抑制剂，诸如durvalumab、atezolizumab、avelumab则属于PD-L1抗体，只阻断了PD-L1和PD-1的结合，而对PD-L2和PD-1的结合没有影响。

从毒性反应角度来说，PD-1单抗除了与PD-L1结合外，还与巨噬细胞的PD-L2结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1/PD-L1通路，并不影响PD-1/PD-L2通路，因此保留了PD-1/PD-L2这条通路的免疫自稳功能，避免自身性免疫性疾病如药物相关性肺炎的发生。理论上PD-L1抗体毒副作用应该略小；当然，这两点的区别目前只是停留在理论层面，真正的疗效及副反应的差距还是需要严谨的临床试验头对头设计来获得最终结论。


本文来源：医脉通

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