一文读懂：肿瘤免疫治疗的特征和治疗原则

奇迹爱学

一、肿瘤免疫治疗的特征

如今，免疫治疗可谓是肿瘤界的宠儿，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）可能是最有前景的免疫治疗。ICIs与化疗、靶向治疗作用于肿瘤细胞不同，它是直接作用于自身免疫系统，阻断免疫检查点（如PD-1）与其配体结合，恢复T细胞的活化和增殖，以达到杀伤肿瘤细胞的作用。

不同于传统治疗的作用机制也让免疫治疗产生了独有的特征。体现在疗效上有应答持久、长期生存；在应答模式上有非常规的延迟反应及假性进展；而又因为它非常规的应答模式，可能需要新的评估终点；最后在毒副作用上，也有其独特的免疫治疗相关不良反应（irAE）。

▊ 应答持久，长期生存

抗肿瘤免疫应答是一个不断重复循环的过程，它可以随着时间的增长，不断地增强和扩大，而且T细胞会进一步记忆肿瘤抗原，转换为成熟的记忆T细胞，即使在肿瘤抗原刺激不存在的情况下，也能杀伤肿瘤细胞。持久的识别和免疫记忆使抗肿瘤免疫应答持续存在，从而带来长期生存获益。


图1.抗肿瘤免疫应答不断循环持续



图2.免疫记忆

目前已经有很多临床研究进一步体现了ICIs应答持久和长期生存的特点，免疫治疗的临床试验的生存曲线都成“长尾巴”状，而且未出现进展的患者维持时间较长。

长期生存：目前肺癌免疫治疗随访时间最长的生存数据来自nivolumab的CA209-003研究，其5年随访结果显示，nivolumab单药治疗经治晚期NSCLC患者的5年生存率高达16%，相对于传统治疗提高了3倍。


图3.CA209-003研究中的OS获益

另外，还有nivolumab全球Ⅲ期临床研究——CheckMate017/057的3年随访结果显示，鳞状、非鳞状的晚期NSCLC患者二线使用nivolumab的3年生存率分别可达到16%和18%。


图4.CheckMate017和CheckMate057研究中的OS获益

在今年ASCO上公布的Keynote-001研究的4年随访结果显示，PD-1抑制剂pembrolizumab与多西他赛相比，可提高经治晚期NSCLC患者的4年生存率。而且该研究中还有101例患者接受了一线治疗，其一线、后线治疗的预估4年生存率分别为27.2%和16.4%，PD-L1表达阳性的NSCLC患者，无论初治还是后线，均可从pembrolizumab治疗中显示出OS获益。


图5.Keynote-001研究中，不同PD-L1表达水平的OS获益

应答持久：CA209-003研究中有75%的患者在nivolumab治疗之后未接受任何治疗，在最后一次随访时仍未进展。CheckMate 017研究中，使用nivolumab的鳞状NSCLC患者的3年中位缓解时间（DoR）为25.2个月，且随访3年时，26%患者仍在持续缓解中。

CheckMate 057研究中，随着随访时间延长，使用nivolumab的非鳞状NSCLC患者的DoR延长（1年时DoR为 17.2个月，3年时DoR增长为18.3个月），且随访3年时仍有23%的患者产生持续的疗效。

CheckMate 003/Keynote-010研究均表明：PD-1抑制剂治疗2年后停药，大部分患者仍在持续应答。应用nivolumab联合ipilimumab治疗黑色素瘤的CheckMate 069研究表明，即使由于毒性反应等原因停药，治疗反应仍可持续一段时间。

图6. CA209-003研究中，75%的5年存活患者仍在应答

▊ 非常规应答模式

传统疗法治疗癌症后会出现三种肿瘤体积或径线变化形式：肿瘤体积或单径不断缩小（有效）；肿瘤长大（疾病进展）；肿瘤体积或径线无变化（稳定）。而相比原来的三种可能性，在免疫治疗时可能会多增加两种应答模式：延迟反应和假性进展。

延迟反应：临床上将治疗12周后出现的治疗反应划归为延迟反应。化疗药物效应发挥迅速，在临床上给予1-2轮化疗药物后看到的临床疗效可以直接预测完成全部化疗方案后的治疗效果。而由于免疫治疗独特的作用机制，其在治疗后可能不会立即诱导可测量到的肿瘤缩小，可能需要数周到数月才起效。但总体来说，免疫治疗发生延迟反应的比例较低，比如CheckMate 017/057、Keynote-001研究显示，从整体来看，免疫治疗起效的时间与化疗基本相当，均值为2.2个月左右。

假性进展：免疫治疗后一部分患者放射学检查后可能会观察到肿瘤病灶大小初步增加或出现新的病灶，通过活检证实为坏死或炎性细胞浸润伴随肿瘤负荷的减少，随后继续治疗病灶缩小，这种非传统的临床反应被认为是假性进展。


图7. 假性进展

同样地，假性进展在免疫治疗中并不算常见。一项对接受PD-1抑制剂的晚期NSCLC患者的3年回顾性研究发现，在228例患者中有50例（9%）发生假性进展。OAK 研究中3.6%患者发生假性进展，在进展后继续接受atezolizumab治疗的患者中有7%靶病灶持续退缩(进展后缩小≥30%)，49%的患者在继续使用atezolizumab后靶病灶稳定。CheckMate066\067汇总分析显示，进展后继续接受nivolumab治疗的黑色素瘤患者有28%的患者靶病灶退缩＞30%。

我们可以从体力状况、系统症状、肿瘤增大症状、肿瘤大小(基线、新病灶、活检)等方面鉴别疾病进展（PD）和假性进展。比如影像学发现肿瘤病灶增大，但是患者的PS评分没有下降、症状也没有加重，那么他有可能是假性进展。除此而外，活检可以发现，PD的增大病灶是增殖的肿瘤细胞，假性进展则是T细胞的浸润。


表1.疾病进展和假性进展的区别

▊ 适宜的疗效评估标准

由于肿瘤免疫治疗的特征，按照传统的疗效评价体系（WHO标准和RECIST标准）来评价肿瘤免疫治疗的疗效，往往会由于没有明显的瘤体改变而得出治疗无效的结论。比如，使用RECIST标准判定为PD，而继续治疗以后肿瘤会进一步缩小。因此，继续使用传统的WHO 标准和RECIST 标准已经不能适应肿瘤免疫治疗这一新兴的肿瘤治疗方法，肿瘤免疫治疗需要更合理的、更可行的疗效评价新标准。

目前，常用于评判肿瘤免疫治疗的标准有irRC标准和iRECIST标准，分别是从WHO和RECIST标准改良而来。在靶病灶进展及出现新病灶时，它们都需要再次确认才评估为PD。irRC标准需在至少4周内对影像学PD进行再次确认；iRECIST标准需在4-8周内对影像学PD进行再次确认。

但这两个评价标准仍存在局限性。比如irRC标准存在测量变异性, irRC标准是以二维测量来量化肿瘤负荷，出现25％的增长则定义为PD，但是二维测量具有变异性。另一个局限是由irRC或iRECIST标准确认PD所需的最小时间范围造成的。由于假性进展和后续应答的时间范围可能比目前假设的范围更广，假性进展可能会在确诊为irRC-PD或iRECIST-PD后出现反应。



图8.即使irRC-PD和iRECIST-PD，假性进展也可能会有反应

在假性进展第一次出现时，仅靠放射学证据是很难将它和PD区分开，在ICIs治疗后对增大病灶进行病理活检可以有效帮助判断假性进展。然而，执行活检的最合适时间目前尚不清楚，此外，增大病灶活检可能不适用于某些患者。因此，临床医生可能还需要依靠其他信息来评估肿瘤反应。除了放射学证据和活检之外，临床评估在对ICIs治疗患者的医学决策时也起着关键作用。

今年3月份发表在JAMA Oncology的一篇文章，发现了影像学评估的局限性，并证实辅以ctDNA液体活检可以更好地评估肿瘤免疫治疗的疗效。采用ctDNA变化谱来识别假性进展的敏感度为90%，特异性达到了100%。

▊ irAE

ICIs治疗是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤，由于免疫系统功能的恢复，可能导致irAE。irAE是指由调节T细胞活性所导致的免疫激活，可引起免疫相关的不良反应，从而引起相应器官的相关症状。

irAE与传统化疗的不良反应谱不同[16]：ICIs毒性多发生于胃肠系统、肌肉关节系统、心血管系统、呼吸系统、神经系统、内分泌系统和血液系统，肝脏、肾脏、皮肤、眼睛等器官也会出现相应毒性，是以脏器表现为主导。以atezolizumab为例， 多发的irAE为食欲下降、吞咽困难、恶心、腹泻、发热、关节骨骼痛、失眠、肺炎、甲状腺功能减退；最常见的3级或4级irAE有吞咽困难、肺炎、关节骨骼痛等。

而传统化疗多西他赛多发的不良反应则为脱发、恶心、腹泻、无力、食欲下降、吞咽困难、发热、关节痛、肌痛、中粒细胞减少、周围神经病变、外周感觉神经病变、发热性中性粒细胞减少，3级或4级AE为中粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、腹泻、外周感觉神经病变、无力、肌痛等。

图9. irAE与传统化疗的不良反应谱不同

irAE的整体发生率低于化疗、耐受性良好：POPLAR研究显示16，atezolizumab治疗相关AE发生率为67%，而多西他赛则为88%；CheckMate 017/057研究中，nivolumab治疗相关AE发生率分别为58%和69%，而多西他赛则为86%-88%；Keynote-010研究中，不同剂量的pembrolizumab治疗相关AE发生率分别为63%和66%，而多西他赛则为81%。整体的3级或4级AE，免疫检查点抑制剂为7%-13%，而多西他赛则达到35%-55%。

大部分irAE是可逆的：大体irAE在1-6个月内发生，但是大部分irAE是可逆的，暂停给药后随着时间逐渐缓解，也可应用糖皮质激素或免疫抑制剂控制。

irAE在不同系统的发生时间、缓解时间不同：不同部位的irAE的发生时间不同，例如，pembrolizumab的毒性出现的先后顺序为肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性，ipilimumab的皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现、胃肠道毒性通常用药后5周左右出现、肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现。

irAE在不同系统的缓解时间也不同。比如，在nivolumab的irAE中，胃肠和肝脏毒性缓解时间较快（缓解只需2周左右），内分泌事件需要的缓解时间较长，可能需要20.6周左右。

▊ 总结

6月15日，中国第一个肿瘤ICIs——欧狄沃获批上市（纳武利尤单抗注射液，nivolumab），这也标志着中国进入免疫治疗“元年”。而面对ICIs不同于传统肿瘤治疗的特征，如何合理地、更好地判定肿瘤免疫治疗的疗效，充分认识其临床优势；如何更正确地管理irAE，避免因不良反应影响疗效；以及如何进一步让肿瘤免疫治疗精准化，为以后的个体化肿瘤免疫治疗奠定基础，在未来还有很长的路要探寻。

二、肿瘤免疫治疗原则

肿瘤免疫治疗历史悠久，但是2010年以来才发展迅速。肿瘤免疫治疗旨在通过激活或重新激活免疫系统，杀死或控制癌细胞。

机体免疫系统已经发展为包含固有免疫系统和适应性免疫系统的复杂系统。固有免疫始于物理屏障（皮肤，黏膜），涉及免疫细胞（嗜中性粒细胞和NK细胞）的非特异性防御。适应性免疫系统由固有免疫细胞演变而来，固有免疫细胞包含B细胞，受淋巴细胞“管制”。适应性免疫系统与免疫系统管理，病毒感染处理最相关，是控制和消除肿瘤最重要的部分。适应性免疫细胞通过抗原呈递识别其他细胞。



免疫激活失控会引发自身免疫性疾病，如溃疡性结肠炎，皮炎和间质性肺炎。免疫系统的活性受共刺激分子，即免疫检查点调控。当发生抗原识别时，其他分子与免疫细胞和靶细胞表面分子相互作用以确定相互作用的平衡。如果很大程度上信号是正性的，免疫细胞会激活并攻击靶细胞呈递的抗原。反之，如果信号是负性的，免疫细胞会失活，这种失活有时是永久性的，并且抗原被识别为正常/自身抗原。癌症相关免疫检查点包括CTLA-4，PD-1和PD-L1。

▊ 肿瘤免疫监视和免疫逃逸

每一种临床上可检测到及临床相关肿瘤均可通过免疫系统消除。微小癌症一旦形成，其表达的异常蛋白将产生所谓的“新抗原”，该新抗原可以被免疫系统识别。肿瘤通过该过程被编辑，可能在此时被消除，即所谓的免疫监视。有些肿瘤可以进入免疫系统的平衡状态。如果这种平衡受到年龄，疾病或医源性病因干扰，肿瘤可以逃脱并逃避免疫控制。肿瘤免疫治疗尝试在许多方面纠正免疫逃逸机制，但是肿瘤细胞逃避免疫系统的关键机制可能是负性免疫检查点信号传导。



▊ 肿瘤免疫治疗范围

肿瘤免疫治疗可以按照以下方式分类：a)主动刺激免疫系统，或被动改变免疫系统信号或细胞群，以及b) 治疗靶向特异性，已知抗原靶标，或非特异性刺激免疫系统。



1、主动非特异性肿瘤免疫治疗

➤卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)是一种最常用和最早被发现的肿瘤免疫治疗之一。该结核分枝杆菌活减毒株经膀胱内灌注可减少切除的非肌层浸润性膀胱癌复发。作用机制为非特异性炎性反应；副作用可能包括排尿困难和其它下尿路症状。

➤免疫刺激性细胞因子，如干扰素-α和细胞介素-2曾是转移性肾癌和黑色素瘤的主要治疗方案。干扰素-α用于切除的高危黑色素瘤的辅助治疗，但生存优势值得商榷。

➤溶瘤病毒，如T-VEC(talimogene laherparepvec)和CAVATAK®（Coxsackievirus A21）是减毒或修饰的病毒，可直接注入肿瘤块或静脉注射。肿瘤细胞感染与免疫反应激活有关，某些患者甚至可以扩散到其他未注射的肿瘤部位（“远隔”效应）。

2、主动特异性肿瘤免疫治疗

➤肿瘤疫苗可以靶向单个肽，蛋白质或同种异体癌细胞，但大多数疫苗未能改善患者结局。Sipeleucel-T是一种应用前列腺癌细胞系的异基因疫苗（在澳大利亚不可用）。

➤致癌病毒疫苗是肿瘤免疫疗法中最常见和最重要的形式。

➤CAR-T细胞是自体患者衍生的T细胞，个别病例产生了很大的反应（如CD19+小儿B-ALL），但毒性相当大。

3、被动非特异性肿瘤免疫治疗

➤淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是取自外周血或肿瘤组织并在体外扩增的自体患者免疫细胞。TIL可以大幅扩增，然后再次注射入患者体内。

4、被动特异性肿瘤免疫治疗

➤人源化单克隆抗体通过多种机制导致癌细胞死亡，如抗体直接作用（受体阻断或激动剂活性，药物或细胞毒性制剂传递），补体依赖性细胞毒性，抗体依赖性细胞毒性。

➤放射免疫治疗应用与抗体结合的α发射放射性同位素（如177- l）特异性将放射治疗递送至肿瘤细胞沉积物。

➤抗原特异性T细胞可以以TIL类似的方式在体外扩增。

▊ 免疫检查点抑制剂

免疫检查点对于肿瘤免疫逃逸非常重要，因此免疫检查点抑制剂相关设计如雨后春笋般迅速展开。许多免疫检查点抑制剂已经应用于临床实践，多种药物正处于临床试验和早期研发阶段。

目前，免疫检查点信号传导调控主要集中于负性调控分子，检查点抑制剂作用机制相对简单。检查点被激活时，免疫系统处于平衡状态。如果肿瘤细胞增加检查点信号，免疫系统会被抑制。应用抗体阻断CTLA-4，PD-1/PD-L1信号传导通路可以纠正这种平衡，使得免疫系统能够重新建立对肿瘤的控制。




Ipilimumab（Yervoy®）是第一类检查点抑制剂，可阻断负调控检查点CTLA-4。细胞内CTLA-4分子表达于T细胞表面时，CTLA-4与B7结合，关闭T细胞活化。Ipilimumab与CTLA-4结合并抑制CTLA-4和B7结合。这意味着T细胞仍然被激活。Ipilimumab作用部位仍不明确，但可能有助于扩大肿瘤和远处淋巴结免疫应答。Tremelimumab是另一种抑制CTLA-4检查点蛋白的抗CTLA-4抗体。这两种抗体的活性和副作用可能类似。Pembrolizumab（Keytruda®）和nivolumab（Opdivo®）是抗PD-1抗体，可以阻断PD-1与PD-L1和PD-L2结合。PD-L1在癌细胞上过表达，从而被癌细胞利用逃避免疫系统的杀伤作用。Atezolizumab，avelumab和durvalumab是抗PD-L1抗体，可以阻断PD-L1与PD-1结合。PD-L1抗体的活性和副作用可能相似，但相较于PD-1抗体，可能疗效欠佳，但毒性较低。目前正在研究检查点抑制剂组合以及免疫检查点与其它抗癌药物组合的疗效。例如，ipilimumab和nivolumab组合使黑素瘤和肾细胞癌患者明显获益。

▊ 免疫检查点抑制剂的副作用

免疫检查点抗体的副作用是由于自身免疫过度激活。常见副作用包括腹泻和皮疹，多为轻度且易处理，但有时也会危及生命。免疫相关不良反应包括：

➤胃肠道免疫相关副作用：检查点抑制剂引发的结肠炎始于腹泻，但可能发展为穿孔和腹膜炎。

➤皮肤免疫相关副作用：躯干常出现斑丘疹，如果产生抗黑色素细胞抗原免疫应答，可发生白癜风。

➤内分泌免疫相关副作用：类似于产后自身免疫疾病，检查点抑制剂可引起甲状腺炎和垂体炎。

➤肝脏免疫相关副作用：肝炎和胰腺炎不常见。

➤呼吸道免疫相关副作用：检查点抑制剂与肺炎和鼻窦炎相关。

经免疫检查点抑制剂治疗的患者出现的任何疾病均应排除自身免疫性疾病。



▊ 免疫检查点治疗相关副作用管控

一般地，肿瘤治疗副作用通过其级别或强度表征：



检查点抗体相关副作用管理因症状而异，止于反应。就免疫相关副作用而言，进行支持性护理和免疫抑制，如下：



▊ 免疫检查点治疗的预期管理

➤检查点免疫抗体仅有助于某些患者。某些检查点抑制剂，如ipilimumab，pembrolizumab和nivolumab，疗效显著且持久，给患者和临床医生带来了极大的希望。

➤获益可能需要很长时间。检查点抑制剂不是直接抗癌剂，而是通过激活免疫系统发挥作用。正如副作用，获益也需要数周或数月。对于患者及其家属而言，这可能是一个非常紧张和困难的时刻。

➤稳定疾病较反应常见。许多患者的肿瘤会缩小，但常见的情况是肿瘤稳定。这不是一件坏事，患者可以获得很长的生存期和良好的生活质量。

➤许多癌症对检查点抑制剂无反应。目前尚不清楚检查点抑制获益人群。多数研究聚焦黑色素瘤，肺癌，肾癌和膀胱癌。结直肠癌可能不成功，但已确定可能有一小部分患者获益；乳腺癌（三阴性）同理。前列腺癌可能CTLA-4和PD-1靶向药物耐药。

➤检查点抑制剂治疗患者仍必须接受良好的姑息治疗和临终关怀咨询。虽然患者对单剂nivolumab或pembrolizumab有反应，但许多患者将继续进展并因癌症死亡。


本文来源：医脉通

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