转载：2018 AACR 免疫治疗大放异彩

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2018 AACR：PD-1/PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌再放异彩

原文：NEJM医学前沿

正在美国芝加哥举行的美国癌症研究学会（AACR）2018年会上，近年来如火如荼的PD-1抑制剂纳武单抗以及PD-L1抑制剂伊匹单抗和派姆单抗再次大放异彩，在治疗非小细胞肺癌方面取得非凡疗效。其中的3项研究于北京时间4月17日在线发表于《新英格兰医学杂志》。我们第一时间为读者带来论著摘要的独家授权中文翻译。


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新辅助PD-1阻断治疗在可切除肺癌中的应用
Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer
摘 要

背景
阻断程序性死亡受体1（PD-1）蛋白的抗体可提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，但尚未在可切除NSCLC中进行试验。过去十年中在可切除NSCLC方面的进展甚微。
方法
在这项先导性研究中，我们在未治疗的、可手术切除的早期（I、II或IIIA期）NSCLC成人患者中，术前给予两剂PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）。纳武单抗（剂量为每千克体重3 mg）每2周静脉内给药1次，计划在第一剂给药后约4周进行手术。研究的主要终点是安全性和可行性。我们还评估了肿瘤病理缓解、程序性死亡受体配体1（PD-L1）的表达、突变负荷和突变相关的新抗原特异性T细胞应答。
结果
纳武单抗新辅助抗治疗具有可接受的副作用，且不会导致手术延迟。在切除的21个肿瘤中，20个被完全切除。20个切除肿瘤中的9个（45%）出现明显病理缓解。PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤均有缓解。病理缓解与治疗前肿瘤突变负荷显著相关。在接受评估的9例患者中，8例患者在PD-1阻断后，肿瘤和外周血中发现T细胞克隆数量系统性增加。治疗后2至4周，病理评估显示完全缓解的1个原发肿瘤，来自其中的突变相关的新抗原特异性T细胞克隆在外周血中迅速扩增；这些克隆中的一部分克隆在给予纳武单抗之前未检测到。
结论
纳武单抗新辅助治疗副作用很少，未导致手术推迟，在45%的切除肿瘤中诱导了明显病理缓解。肿瘤突变负荷可预测PD-1阻断后的病理缓解。治疗诱导了外周血中突变相关的新抗原特异性T细胞的克隆扩增。（由美国癌症研究所联合对抗癌症慈善项目[Cancer Research Institute-Stand Up 2 Cancer]等资助；在ClinicalTrials.gov的注册号为NCT02259621。）

Patrick M. Forde, B.Ch., Jamie E. Chaft, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. DOI: 10.1056/NEJMoa1716078

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纳武单抗联合伊匹单抗治疗高肿瘤突变负荷肺癌
Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden
摘 要

背景
在1期试验中，纳武单抗（nivolumab）联合伊匹单抗（ipilimumab）治疗对非小细胞肺癌（NSCLC）显示出有前景的疗效，肿瘤突变负荷已成为提示治疗获益的潜在生物标志物。我们进行了一项开放标签、分为多个组成部分的3期试验。在这一部分中，我们在高肿瘤突变负荷（≥10个突变/兆碱基）患者中，对采用纳武单抗联合伊匹单抗治疗与化疗的无进展生存期进行了比较。
方法
我们纳入了既往未接受过化疗的IV期或复发性NSCLC患者。将肿瘤程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达水平至少为1%的患者以1:1:1的比例随机分配，分别接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗、纳武单抗单药治疗或化疗；将肿瘤PD-L1表达水平低于1%的患者以1:1:1的比例随机分配，分别接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗、纳武单抗联合化疗或化疗。肿瘤突变负荷用FoundationOne CDx分析测定。
结果
纳武单抗联合伊匹单抗治疗高肿瘤突变负荷患者的无进展生存期显著长于化疗。纳武单抗联合伊匹单抗治疗的1年无进展生存率为42.6%，化疗的1年无进展生存率为13.2%，中位无进展生存期分别为7.2个月（95%置信区间 [CI]，5.5~13.2）和5.5个月（95% CI，4.4~5.8）（疾病进展或死亡的风险比，0.58；97.5% CI，0.41~0.81；P<0.001）。纳武单抗联合伊匹单抗治疗和化疗的客观缓解率分别为45.3%和26.9%。在各亚组（包括PD-L1表达水平至少为1%的患者和PD-L1表达水平低于1%的患者）中，纳武单抗联合伊匹单抗治疗的获益均一致优于化疗。纳武单抗联合伊匹单抗治疗和化疗的3级或4级治疗相关不良事件发生率分别为31.2%和36.1%。
结论
不论PD-L1表达水平如何，在高肿瘤突变负荷的NSCLC患者中，与化疗相比，采用纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗时，无进展生存期均显著较长。我们的结果证实了纳武单抗联合伊匹单抗治疗NSCLC的获益，以及肿瘤突变负荷作为生物标志物在患者选择中的作用。（由百时美施贵宝[Bristol-Myers Squibb]和日本小野制药株式会社[Ono Pharmaceutical]资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02477826。）

Matthew D. Hellmann, Tudor-Eliade Ciuleanu, Adam Pluzanski, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. DOI: 10.1056/NEJMoa1801946

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派姆单抗联合化疗治疗转移性非小细胞肺癌
Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer
摘 要

背景
针对缺乏可靶向突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗是铂类化疗。在程序性死亡受体配体1（PD-L1）的肿瘤比例评分为50%或更高的患者中，派姆单抗（pembrolizumab）已取代细胞毒性化疗，作为首选一线治疗。在一项2期试验中，与单独化疗相比，化疗加用派姆单抗可以显著提高缓解率，延长无进展生存期。
方法
在这项双盲3期试验中，我们（以2:1的比例）随机分配616例既往未因肿瘤转移而接受过治疗，且无EGFR或ALK敏化突变的转移性非鳞癌NSCLC患者，分别接受培美曲塞和铂类药物联合200 mg派姆单抗或安慰剂治疗，每3周给药1次，治疗4个周期，随后给予派姆单抗或安慰剂治疗，总共最多35个周期，并联合培美曲塞维持治疗。对于安慰剂联合治疗组确认疾病进展的患者，允许跨线接受派姆单抗单药治疗。主要终点为总生存期和无进展生存期，由盲态的独立中央放射学审查委员会评估。
结果
中位随访10.5个月后，在派姆单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组中，在第12个月时的估计总生存率分别为69.2%（95%置信区间 [CI]，64.1~73.8）和49.4%（95% CI，42.1~56.2）（死亡风险比，0.49；95% CI，0.38~0.64；P<0.001）。在评价的所有PD-L1分类中，均观察到总生存期改善。在派姆单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组中，中位无进展生存期分别为8.8个月（95% CI，7.6~9.2）和4.9个月（95% CI，4.7~5.5）（疾病进展或死亡的风险比，0.52；95% CI，0.43~0.64；P<0.001）。在派姆单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组中，3级或更高级别不良事件的发生率分别为67.2%和65.8%。
结论
在既往未接受过治疗，无EGFR或ALK突变的转移性非鳞癌NSCLC患者中，与单独化疗相比，培美曲塞和铂类药物标准化疗加用派姆单抗显著延长了总生存期和无进展生存期。（由默克公司[Merck]资助；KEYNOTE-189在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02578680。）

Leena Gandhi, Delvys Rodríguez-Abreu, Shirish Gadgeel, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. DOI: 10.1056/NEJMoa1801005