PD-1新发现，术前使用。

为爱人祈福

NEJM三重磅齐发，PD-1抑制剂完胜肺癌标准疗法，首次证实中国患者可从PD-1抑制剂治疗获益 | Dr.Why看AACR年会

2018-04-17谭硕DoctorWhy



长文预警，长文预警！


遥想当年，Dr.Why也是个特别喜欢看网文的少年，奇幻仙侠机战电竞，都能啃得滋滋有味。不过主角身上天生自带的那种“王霸之气”，Dr.Why还真是好一段儿都脑补不了，直到实习那年的一个早上，Dr.Why看到某位大名鼎鼎的主任等电梯上楼时，周围人自动退开半米的一幕……（抗、抗拒火环？似乎暴露年龄了……）


要是两股王霸之气撞到了一起……听说过修罗场吗？当然，如果神仙打架的换成了真正的治病“神药”，群众们估计就会坐下来看戏看得津津有味大声叫好了，虽说Dr.Why内心也总是会有点小遗憾的想：这些被夸上了天的药，啥时候能造福中国患者呢？





Opdivo vs. Keytruda，第N回合对决正式开始……



一看日历又到了白……嗯哼，美国癌症研究协会（AACR）开年会的时候，Dr.Why早早就把瓜子薯片爆米花备齐了。为啥？Opdivo和Keytruda两款预计将在今年内登陆中国的PD-1抑制剂，不在这种大场合公布重磅数据才是稀罕事，这次它们又要在哪种癌症上斗个火星四溅呢？



答案很快就揭晓了：三篇第一时间发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的论文，加上肺癌大牛，广东省人民医院吴一龙教授在AACR年会上的口头报告，又将给PD-1抑制剂在肺癌上的应用开辟全新的天地，下面就让Dr.Why带着各位读者逐一解读这四项重磅结果吧。





听说你肺癌是癌症的扛把子大哥？抗癌新药来踢馆了！



Opdivo治疗中国肺癌患者的首个临床III期试验取得成功



一方水土养一方人，即使是同一种癌症，不同国家的患者特征也有差异，在国外火上了天的免疫检查点抑制剂们，效果进了中国会不会打折扣呢？



为了给Opdivo进军中国打前站，百时美施贵宝（BMS）启动了代号为Checkmate-078的临床研究，这项研究里，中国患者占到了九成，对比的则是在治疗铂类药物化疗失败的晚期肺癌患者上，Opdivo与标准化疗药物多西他赛的效果差异，主持并在AACR年会上报告相关结果的就是吴一龙教授。





遗憾啊，当年如果能见识一下吴一龙教授的大牛真颜，说不定这会还能吹点牛……



这项研究的各方面主要结果上，Opdivo都取得了面对化疗方案的完胜：

生存期：与化疗组相比，Opdivo将患者中位生存期从9.6个月延长到12个月，死亡风险相对降低了32%，且部分患者生存期超过18个月；

客观缓解率（ORR，即肿瘤达到显著缩小标准的患者比例）：17%对4%，Opdivo再次完胜

中位持续缓解时间（mDOR，即患者肿瘤出现缩小，到再次生长的时间）：化疗组仅为5.3个月，Opdivo组尚未达到，但疾病进展风险降低23%

治疗相关的3/4级不良副作用发生率：10%vs47%，Opdivo比化疗的耐受性要好得多

受益群体：肺腺癌和其他类型非小细胞患者，Opdivo治疗均能受益；PD-L1表达水平也不再是制约Opdivo应用范围的瓶颈



吴一龙教授表示：“肺癌在中国的发病率不断升高，这项参与者90%为中国患者的临床研究具有突破性的意义，它首次证实，与化疗相比，Opdivo在包括总生存期在内的多项研究终点上都成功胜出，这为已经一线治疗过的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。[1]”



新辅助治疗可不只是化疗，Opdivo也能上啊！



就算是早期肺癌，也不是单纯靠手术刀就能战胜的对手，因为术后高达50%的复发率一直是临床上久攻不克的难题[4]，IA期患者的5年生存率仅有60%，II和IIIA期则会进一步降低到20%，实在是难以接受的数字。术后化疗？目前还是事倍功半，提升5%的生存率，却同时有过半的患者耐受不了化疗的副作用[2-3]。



目前对于PD-1抑制剂的抗癌应用，主要还是针对已经处于“抓住救命稻草”状态的晚期或转移患者，但按道理来说，如果提前用PD-1抑制剂激活起免疫反应，然后再采取手术切除，应该会在缩小原发肿瘤的同时，依靠免疫应答清除掉手术中可能播散出去的微小癌灶，降低术后复发风险吧？





癌症免疫治疗，免疫系统的响应肯定是至关重要的



这种想法，大概可以命名为癌症的“新辅助免疫治疗”。为了探索Opdivo是否存在这样的应用价值，约翰·霍普金斯医学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队招募了21名手术可切除的肺癌患者（I-IIIA期），患者在肿瘤切除术前每两周注射一剂Opdivo进行治疗，4周后进行手术。在术后随访患者状况的同时，研究团队也对切除的病理标本进行分析，评价Opdivo的治疗效果。



用研究主导者，约翰·霍普金斯医学院肿瘤免疫治疗研究所主任Drew Pardoll教授的话说，“他和他的小伙伴都被惊呆了”。在手术完全切除肿瘤的20名患者中，病理检查显示9名患者的切除样本已经存在“显著病理学缓解”（样本内可检出的癌细胞占比不足10%），两名患者的肿瘤中甚至完全见不到癌细胞，只用两剂Opdivo配合手术就取得如此好的效果，完全出乎了研究团队的预料[5]！





还没手术，癌细胞就被全灭了？剧本不对啊教练！



从同步发表在《新英格兰医学杂志》上的详细数据来看，为期12个月的随访内，20名完全切除肿瘤的患者中有16名未出现复发，18个月的无进展生存率达到73%，而且Opdivo术前使用也只引起了5名患者的轻微治疗副作用，并未延误手术时机。进一步的分析显示，PD-L1表达是否阳性并不会影响Opdivo的治疗价值，但肿瘤突变负荷可能是预测治疗效果的有效指标[6]。



在AACR的年会报告时，虽然研究团队的专家们还是保持了谨慎态度，认为随访期还相对较短，目前还不适合与其他临床试验结果比较，但业内人士已经喜上眉梢，有专家表示：“这项研究是突破性的，进一步强调了挖掘肿瘤免疫疗法在癌症病程不同分期中应用的重要性。[4]”



好汉也有兄弟帮，BMS联合免疫治疗策略对高突变肺癌患者效果上佳



PD-1抑制剂厉害归厉害，但也不是所有患者都能药到病除，整体响应率仍然在20-30%左右徘徊，如何预估治疗效果就成了一个相当关键的问题。毕竟不管是Opdivo还是Keytruda都价格不菲（在美国每年约10万美元[7]），避免无效治疗给患者带来的经济负担显然是相当重要的课题。



除了PD-1抑制剂本身针对的位点，近年来也有观点认为，可以通过对肿瘤内基因突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）的水平进行评估，来提前预测治疗效果[8]，部分临床试验的分析结果也显示，如果患者癌细胞内每百万个碱基至少存在10个突变，可能免疫治疗效果会更好。





针对不同癌症，TMB水平的预测价值也存在差异，但肺癌可以相对准确预测



为了验证这种假说，纪念斯隆-凯特琳癌症中心牵头的研究团队从代号Checkmate-227的大型临床试验中挑选了近300名TMB水平达标，且没有EGFR、ALK等基因突变的晚期肺癌患者，分别接受Opdivo+Yervoy（抗CTLA-4抗体）的联合免疫疗法和培美曲塞为主的化疗，评估治疗效果。



像Checkmate-078中一样，化疗在各项主要终点上都被联合免疫治疗吊打：

生存期：本次试验的主要终点是中位无进展生存期（Median PFS），7.2个月对5.5个月，联合免疫治疗组稍胜一筹

客观缓解率：45.3%对26.9%，免疫疗法再下一城

1年无进展生存率：42.6%对13.2%……三倍的碾压，同时联合免疫治疗还使疾病进展和死亡风险下降了42%

治疗3-4级副作用发生率：31.2%对36.1%，化疗又输了……

受益人群：患者TMB水平超过10个/百万碱基，PD-L1是否阳性均可起效[9]



这种时候还真是想给老态龙钟的化疗抹一把辛酸泪……没事兄弟，不是你们不努力，是对手太强大，连肾癌治疗曾经的王牌，靶向药舒尼替尼都被Opdivo+Yervoy的联合疗法击败了啊[10]……



Keytruda配合化疗显威，适应范围有望突破PD-L1表达水平的局限



估计看到这里的读者肯定要问：说好的年会双雄争霸呢？怎么一路看下来全是Opdivo唱主角，Keytruda哪去了？其实吧，单论肺癌治疗上的进展，Keytruda这个“小字辈”是不折不扣的领跑者，AACR年会又怎么可能一点动静没有呢？本次年会同步发表的第三篇NEJM论文就来自它的又一项临床试验结果。



相信对免疫治疗有一定了解的读者会清楚，PD-L1的表达水平与PD-1抑制剂治疗的响应率和疗效息息相关，因此虽然FDA早已批准两种PD-1抑制剂在肺癌中的应用，但考虑到附加的PD-L1表达水平，放开的范围并不大。如何争取更多的患者呢？如果单靠PD-1抑制剂还不够，就拉上化疗一起上吧。





从躺着有病进来，到坐着没病出去，免疫治疗真的不止一次上演过奇迹

虽然Keytruda+化疗的一线治疗方案已于去年获得FDA的快速审批资格，但为了进一步验证该方案的价值，默沙东又启动了更大规模的KEYNOTE-189试验，从16个国家招募了616名无EGFR和ALK基因突变的初治晚期肺癌患者，分别采用Keytruda+化疗和安慰剂+化疗的治疗，随访时间为期10.5个月。



Keytruda+化疗能否无视PD-L1的表达水平，来个大通吃呢？不得不说，有实力就是任性：
生存期：Keytruda+化疗组尚未达到，化疗组为11.3个月，1年生存率69.2%对49.4%，添加Keytruda后的相对死亡风险下降51%；

无进展生存期：8.8个月对4.9个月，Keytruda的添加几乎实现了翻倍

3级以上治疗副作用发生率：67.2%对65.8%，基本相当

受益人群：PD-L1是否阳性均可起效，但PD-L1高表达组患者更加明显[11]




实力生存率碾压，Keytruda实在是任性……



不过稍显遗憾的是，本次年会上默沙东尚未公布已达到主要终点，且更加重磅的临床试验KEYNOTE-042的数据，该试验评估的则是Keytruda单药用于晚期肺癌患者的可行性，从初步透露的信息来看，Keytruda很可能彻底无视PD-L1表达水平，单独对70%的晚期肺癌患者起效[12]！



看到这么喜人的结果，耶鲁大学癌症中心的肺癌专家Roy Herbst直接表示：“我治肺癌治了25年，也没见过这么排山倒海的变化[7]……”听说前不久国务院还公布了进口抗癌药零关税的好消息？坚持住啊，抗击病魔的肺癌患者们，今年中国有望一口气上市三种PD-1抑制剂（包括恒瑞的国产版），这次真的是希望就在前方了！


癌症治疗无小事，基础知识更是要常常复习。周中Quiz走一波？




参考资料：

1.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/opdivo-nivolumab-first-pd-1-inhibitor-demonstrate-superior-sur

2.International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 350(4): 351-360.

3.Wakelee H A, Dahlberg S E, Keller S M, et al. Adjuvant chemotherapy with or without bevacizumab in patients with resected non-small-cell lung cancer (E1505): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(12): 1610-1623.

4.https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/drug_reduces_size_of_some_lung_cancer_tumors_relapse_rate_after_surgery

5.http://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1177#.WtWgIYhubIU

6.Forde P M, Chaft J E, Smith K N, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018

7.https://www.nytimes.com/2018/04/16/health/lung-cancer-immunotherapy.html?rref=collection/sectioncollection/health

8.Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(25): 2500-2501.

9.Hellmann M D, Ciuleanu T-E, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. New England Journal of Medicine, 2018

10.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-opdivo-nivolumab-yerv

11.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018

12.http://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/keytruda-pembrolizumab-monotherapy-met-primary-endpoint-phase-3-keyno

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