陆舜教授：放疗与靶向治疗，孰先孰后；基因组学在肺癌脑转移诊疗领域的临床价值

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一、中国肺癌高峰论坛 | 陆舜教授：放疗与靶向治疗，孰先孰后？



■ 放疗早参与还是靶向治疗进展后参与

陆舜教授：第15届中国肺癌高峰论坛聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）中枢神经系统（CNS）转移，包括CNS转移的诊断和疗效评估，驱动基因阳性肺癌CNS转移的治疗，以及驱动基因阴性肺癌CNS转移的治疗。

传统的脑转移治疗方式主要是放射治疗，系统治疗的作用有限，而如今，TKIs和放疗在驱动基因阳性肺癌CNS转移治疗中形成双月争辉的局面。BRAIN研究对靶向治疗和全脑放疗进行头对头比较，发现一线TKIs治疗可推迟放疗的使用。于是“放疗早参与还是靶向治疗进展后参与”成为第15届肺癌高峰论坛的讨论议题之一。

对于驱动基因阳性多发脑转移患者，在靶向治疗药物很好地控制颅内和颅外病灶的情况下，一线脑放疗（WBRT或SRS）是否必需？是否可以作为颅内病灶进展后的二线补救治疗？

①有脑转移症状者，一线治疗需联合脑放疗，优先考虑SRS；
②无症状脑转移者，一线单用靶向药物或者一线靶向药物联合脑放疗（特别是SRS）孰优孰劣，目前仍缺乏前瞻性证据；
③NCCN和ESMO指南对于无症状的驱动基因阳性多发脑转移患者，一线治疗推荐优先考虑使用靶向药物，WBRT可以推迟。

目前已经证明，对于部分驱动基因阳性NSCLC患者，EGFR-TKIs或ALK-TKIs先用，可以推迟放疗的使用。当然，肺癌CNS转移如何治疗，不仅要考虑驱动基因突变阳性还是阴性；还要综合考虑其他各种各样的情况，包括脑转移的个数，脑转移有无症状等。

脑转移个数≤3个属于寡转移，脑转移个数3~5个是不是寡转移尚有争议。寡转移首选SRS，SRS治疗寡转移有可能使一部分患者获得长期生存。

对于脑转移个数较多的NSCLC患者，在没有症状的情况下，可能先用TKIs会更有效。有症状多发脑转移的治疗尚有一定争议，未来探索的治疗模式是“TKIs+放疗”，该方案还需要更多的临床证据支持。


▲ 陆舜教授的报告PPT

■对于哪部分NSCLC患者，化疗仍然是重要的治疗手段？

陆舜教授：毫无疑问是驱动基因阴性NSCLC患者，放疗是这部分患者的治疗手段，化疗是否也有效呢？早年发表于Annuals of Oncology的一项法国研究证明了培美曲塞有一定疗效。2015年Lung Cancer发表的FRAME研究结果显示，使用四种含铂化疗一线治疗NSCLC脑转移，培美曲塞治疗组获得最好的生存结果。

对于驱动基因阴性的NSCLC患者，我们一般会先给予放射治疗，根据患者的情况决定是否行化疗。一些证据表明，培美曲塞这种化疗药物有更好的疗效。

视频回放：
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本文来源： ioncology


二、肺癌脑转移——泛生子首席科学家阎海教授的回顾与展望

刚刚结束的第十五届中国肺癌高峰论坛（中国临床肿瘤学会、中国抗癌协会肺癌专业委员会主办），聚焦在肺癌临床前沿话题之一：中枢神经系统转移：精准诊断，精准治疗。


▲ 泛生子首席科学家阎海教授发表主题演讲

在阎海教授《揭示深藏在脑部肿瘤中的基因突变与病理机制》的主题演讲中，总结了泛生子在过去4年多时间里积累的近万例脑部肿瘤及肺癌脑转移检测结果以及最新的科研成就，展望了现代科学技术，尤其是基因组学研究在肺癌脑转移诊断、治疗领域的潜在临床价值：

1.肺癌脑转移诊疗难点

20-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移。导致肺部肿瘤倾向发生脑转移的可能机制包括：肿瘤本身的基因背景、血脑屏障、肿瘤免疫微环境、氧气、代谢、免疫识别等，其中异常紧密的血脑屏障的存在，导致外周血中很难发现肺癌脑转移的肿瘤细胞及其遗传信息。通过横向对比原发脑胶质瘤和继发肺癌脑转移瘤的基因特征、代谢途径、细胞起源等，可提示不同脑部肿瘤的分子特性及临床诊疗策略。泛生子凭借继往在胶质瘤诊疗领域的权威学术积累和临床转化成果，将加速推动临床肺癌脑转移科学机制的探索与应用转化。

肺癌脑转移临床诊治的困难之一，在于转移灶的异质性非常明显，这是由于血脑屏障的存在，进入脑部的肿瘤细胞仅为极个别“投机分子”，由于随机突变的发生和累积，以及转移微环境的选择和适应，使得脑部转移灶形成了不同于肺部原发灶的独特的分子背景，即所谓的“肿瘤异质性”。此次肺癌脑转移的临床诊治共识认为，必须同时了解肺部原发灶和脑转移灶的基因背景，来克服”肿瘤异质性”导致的用药选择偏差。  




2.脑脊液的临床应用优势

如何有效获取脑部转移灶的肿瘤信息？泛生子通过大量的临床样本测试，证实脑脊液样本突变丰度相较于外周血，明显更接近组织样本，可更有效的反映脑部转移瘤的突变特征。

泛生子研发团队取经国际顶级研究成果，对脑脊液上清提取的CSF cfDNA和脑脊液细胞沉淀提取的CSF pellet DNA进行了对比检测，发现CSF cfDNA中不同基因检出的变异频率明显高于CSF pellet DNA，在拷贝数变异检出数目和基因的变异倍数（HER2基因）方面CSF cfDNA也具有显著优势。同时结合泛生子自主研发的超高深度数字测序技术（Ultra-deep Digital Sequencing, UDD-Seq）,通过独特身份标记接头（双Barcode）在20000X测序深度下，可达到0.1%的检测灵敏度，并利用专有生物信息去重算法，超高保真还原样本原始片段，杜绝假阳性的检出，保证脑脊液液态活检产品的特异性。



3.分子诊断是大势所趋

在2008到2009年期间，阎海教授及其团队首次发现IDH1/2为胶质瘤中最为常见的与代谢改变相关的基因变异，而泛生子接下来将要深入探索的科学问题，是不具有该种变异的肺癌细胞如何适应脑部代谢和免疫微环境。同时，基因组学在脑肿瘤的肺转移中，泛生子亦曾通过脑脊液检测，为患者更好的指导了诊断及用药，延长了生存期。通过脑脊液这种无创检测手段，我们可对肺癌脑转移病人进行分子分型、指导其用药，并进行监测，且可使用这一手段有效帮助相关药物的研发，将基因组学广泛应用于癌症的诊断以及治疗领域，切实帮助到临床。



4.癌症早筛已不远

在早筛领域，分子手段的应用亦已有突破性进展，阎海教授的导师——来自约翰霍普金斯医学院着名教授Bert Vogelstein博士及其团队，已开发了基于游离DNA和蛋白定量的组合性方法用于早期癌症的发现，并实现精准定位。相信在不远的将来，这一技术能够对人类多种癌症的早期诊断做出显着贡献，从而真正实现早期干预，在早期就杜绝癌症的发生。未来，泛生子会继续与以Bert教授为代表的国内外最顶级的科学家和科研机构紧密合作、共同探索，并携手临床专家共同推进癌症早筛研究成果的快速转化，从而共同完成人类战胜癌症的光荣使命。





在媒体专访环节，阎海教授就行业热点话题分享了自己的见解。

问：肺癌脑转移的机制和原因方面有哪些新的进展？对临床的价值是什么？

阎海：“肺癌脑转移”是今天大会的重要主题。肺癌容易发生脑转移，但脑瘤很少会转移到肺，这个差异和肿瘤特异的微环境有关系。所以要弄清转移发生的机制还要对整个脑部生理和病理学有所了解。肺部原发肿瘤和其转移瘤在基因突变上有很大区别，所以必须对转移后的肿瘤进行检测，了解其特有的分子变化，对肿瘤进行靶向治疗。我们和其他同事的前期工作表明， 脑脊液液态活检是一种十分有效的检测手段， 可以发现脑转移瘤的基因突变， 从而指导临床治疗。 但未来我们还是应该在肺癌的早期发现上研发出更加特异灵敏的方法，早期发现是肺癌治疗最为有效的方案。

问：脑部肿瘤近些年来您认为最重要的研究进展有哪些？

阎海：脑部肿瘤是恶性程度非常高的肿瘤，比如胶质瘤，生存情况并不理想。随着对胶质瘤发生发展的分子机制和肿瘤分型了解的深入，最近几年胶质瘤的诊断治疗有了很大的突破，现在可以利用基因检测技术对胶质瘤进行精确的分型，从而对病人预后作出准确判断，精准指导临床实验与治疗。此外，胶质瘤的免疫治疗也取得了重大的突破，这些都为胶质瘤患者生存时间和质量的提高带来很大的益处。

问：NGS在脑肿瘤诊疗中的价值是什么？

阎海： 长久以来，病理医生通过在显微镜下观察肿瘤的细胞学形态，判断胶质瘤的良恶性。但肉眼看到的并不能反映肿瘤特殊的分子机制，而分子机制恰恰是决定肿瘤发生发展、恶性程度、生物学和病理变化最重要的因素。如今二代测序技术（NGS）能够清晰的把肿瘤内部基因的变化展示给医生和患者，指导治疗。相比一代测序，NGS保持了较高的准确性，且具有更加全面、更加高效、更低成本的优点。2017年FDA批准了Foundation Medicine的NGS panel 检测方法，用来指导临床的精准治疗，针对特定的靶点或特殊基因变化情况给予靶向或免疫治疗。


本文来源：医脉通


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