三大学会发布更新版肺癌患者分子检测指南；CFDA发布EGFR检测试剂审查指导原则

奇迹播报

一、CAP/IASLC/AMP发布更新的肺癌患者分子检测指南

随着对NSCLC分子生物学研究的不断深入，晚期NSCLC靶向治疗取得了显著的进展。近年来，新的靶向治疗药物，新的分子标志物和新的检测方法不断涌现。如何高效准确的进行分子标志物的检测，成为临床亟需解决的问题。近期，CAP/IASLC/AMP在2013版《肺癌患者EGFR/ALK- TKI治疗分子检测指南》的基础上，检索最新的研究，发布更新的肺癌患者分子检测指南。

（一）背景

2013年，美国病理医师学会（CAP）/国际肺癌研究学会（IASLC）/美国分子病理医师学会（AMP）发布《肺癌患者EGFR/ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗分子检测指南》，指南针对5大方面问题提出了37条建议，标志着针对EGFR突变及ALK融合基因阳性肺癌全球化检测规范正式形成。时隔5年，新的靶向药物、新的生物标志物以及新的检测技术不断涌现，亟需新的检测指南来指导临床实践。近期，CAP/IASLC/AMP发布了更新的分子检测指南，指导临床上如何选择合适的肺癌患者接受靶向治疗。

本次更新的指南对2013版指南中的3条建议进行了更新，并针对以下5大方面问题提出了新的建议：

▶ 问题：对于肺癌患者，哪些新的基因应该被检测？

在本次更新的指南中，将分子标志物分为3类：

1. 必须检测的分子标志物：包括EGFR，ALK和ROS1，对于肿瘤组织中含有腺癌成分的肺癌患者，要进行常规检测。

2. 应该检测的分子标志物：包括BRAF，MET，HER2，KRAS和RET，大的靶向测序panel应该包括这些基因，检测结果可以指导患者参加临床试验，但对于只能进行单基因检测的实验室，不推荐常规检测。

3. 正在研究中的潜在分子标志物：目前不推荐临床常规检测。

▶ 问题：对于肺癌组织中没有腺癌成分的患者，是否应该进行分子检测？

1. 专家共识：对于组织学类型为非腺癌的肺癌患者，如果临床特征（比如年轻，无吸烟史）提示其很可能为驱动基因阳性的肺癌，临床医生可以给患者进行分子标志物检测。

解读：仅仅依靠组织学类型为腺癌来筛选需要进展分子检测的患者，有时候可能会排除一些组织学没有确诊为腺癌（如NSCLC NOS），但可能从靶向治疗中获益的患者，尤其是当组织标本为小的穿刺活检标本时。

▶问题：对于驱动基因阳性且接受了靶向治疗后耐药的患者，应该进行哪些检测？

1. 强烈推荐：EGFR敏感突变的肺腺癌患者，在接受EGFR TKI治疗进展后，接受三代EGFR TKI治疗前必须先进行EGFR T790M突变检测。

解读： NCCN指南、CSCO指南均推荐EGFR TKI治疗后耐药的患者必须进行EGFR T790M突变检测。第三代EGFR TKI奥希替尼已于2017年3月22日被中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

2. 推荐：对EGFR TKI二次耐药的患者进行EGFR T790M突变检测，应该采用能检出肿瘤标本中突变细胞比例低至5%的方法进行检测。

解读：实验室研究显示，即使EGFR T790M突变的肿瘤细胞比例很低（如仅占5%），在持续给予EGFR TKI处理的情况下，这些肿瘤细胞仍会继续生长。治疗后的穿刺活检或者细胞学样本中肿瘤细胞突变比例低至5%左右时，采用Sanger测序通常无法检测到，因此推荐采用灵敏度1%~3%的ARMS方法进行检测。

3. 不推荐：ALK阳性的肺腺癌患者接受ALK TKI治疗进展后，目前尚无足够证据推荐其常规进行ALK突变检测。

▶问题：在肺癌患者中，血浆cfDNA检测的价值？

1. 推荐：当患者的肿瘤组织不够进行分子检测时，临床医生可以采用血浆cfDNA来检测EGFR突变。

解读：2013版指南确立了肿瘤组织为EGFR分子检测的首选标本，2018版推荐当肿瘤组织不够或无法获取时，可采用cfDNA作为替代材料，后者有较高的特异性和中等的敏感性（小于80%），也就是说并不是所有EGFR 突变的肺腺癌患者，其血浆cfDNA都能检测到突变。在这种情况下，临床医生应该尽可能的尝试新的方法来获取足够的肿瘤组织进行分子检测。

2. 专家共识：接受EGFR TKI治疗进展后或二次进展的肺腺癌患者，临床医生也可以采用血浆cfDNA来检测EGFR T790M突变；若血浆检测结果为阴性，推荐再进行组织T790M突变检测。

解读：对于不愿意进行二次活检或疾病进展时暂不能进行组织活检的患者，也可采用血浆检测T790M，血浆T790M阳性可以用于指导患者使用奥希替尼；但血浆检测敏感性有限，当检测T790M为阴性时，并不能排除EGFR T790M突变的存在，还应尽可能对进展部位进行组织活检，再次检测T790M突变状态。

3. 不推荐：目前没有足够的证据支持采用cfDNA检测分子突变的方法来诊断原发性肺腺癌。

4. 不推荐：目前没有足够的证据支持采用循环肿瘤细胞（CTC）检测分子突变的方法来诊断原发性肺腺癌，进行EGFR或其他基因突变检测或在EGFR TKI耐药时检测EGFR T790M突变。

▶问题：应该使用什么方法来进行分子检测？

1. 推荐：IHC法可作为FISH法的等效替代用于ALK融合基因检测

2. 强烈推荐：实验室不应该采用IHC法检测EGFR表达来作为指导患者进行EGFR TKI靶向治疗的依据。（2013版建议更新）

解读：尽管一些研究提示，这些抗体在检测L858R突变上有较高的准确性，但在exon19缺失突变检测上敏感性很低，仅能够检测一部分exon19缺失突变。总体的检测效能较低，不应该推荐使用。

3. 专家共识：如果要检测除EGFR，ALK和ROS1以外的潜在治疗靶点，应该优选多基因panel检测而非多次单基因检测。

解读：可供选择的两种策略：（1）对所有合适的患者采用较大的癌症检测panel来检测前两类分子标志物（EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，HER2，KRAS和RET）。（2）对所有合适的患者，先检测必须的基因（EGFR，ALK，ROS1），然而再对适合参加临床试验的患者，采用一个更大的panel来检测第二类基因（BRAF，MET，HER2和RET）。

4. 专家共识：对于与预期不符、不一致、可疑或可信度较低的检测结果，实验室应该采用新的方法或其他的标本再次检测以进一步确认。

解读：在进入临床使用前，所有的检测方法都应该经过足够的验证。需要评估检测的敏感性，特异性，可重复性及其他一些被大多数实验室认证机构要求的效能指标。对不确定的检测结果进行验证的方法包括：采用同一部位的另一份标本进行检测，在另一个实验室进行检测或采用另一个方法进行实验。

5. 推荐：病理医生可以使用细胞团块或其他细胞学标本作为肺癌分子检测的合适标本。（2013版建议更新）

解读：2013版指南中推荐应优选细胞团块而非细胞涂片，但近期大量研究证实细胞涂片也有很好的检测效能。细胞学标本有别于组织和血液标本，实验室在采用这一类型标本进行检测前应先进行方法学验证。

* 根据研究证据的级别，将指南中的建议分为4个等级：

1. 强烈推荐：有高级别或足够的中等级别证据支持，利大于弊。

2. 推荐：局限性的中等级别证据或低级别证据支持，专家组综合考量认为证据足够值得推荐。

3. 专家共识/观点：低级别证据支持，专家组认为需要做出声明。

4. 不推荐：目前没有足够证据支持，不能形成共识推荐。

（本文来源：肿瘤资讯）

二、总局关于发布人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂等4项注册技术审查指导原则的通告（2018年第36号）




人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）注册技术审查指导原则

（本文来源：国家食品药品监督管理总局）