PD-1单抗研发扎堆 -- 适应症上找机遇

缘生堂之家

12月18日，CDE官网公示了第二十五批拟纳入优先审评程序药品的注册申请目录。其中，百时美施贵宝的Opdivo也列入其中，在申请新药上市环节拟将走优先审评通道。这是首个国内申请上市的PD-1抗体。　　
就在公告发布的5天前，信达生物提交的PD-1单抗信迪单抗的上市申请获得CDE受理，成为首个提交上市申请的国产PD-1抗体。一时间，行业目光纷纷聚焦在国内外PD-1/PD-L1类药物的研发进展上。　　　　
从临床到申请上市仅15个月，信迪单抗为信达生物的重磅产品，代号IBI308，抗PD-1单克隆抗体注射液。根据临床研究登记信息，适应症为霍奇金淋巴瘤。该药物于2016年9月获得临床批件，仅仅15个月后即提交上市申请，超越君实生物、恒瑞医药、百济神州等药企，成为首个提交上市申请的国产PD-1抗体药物。“这是一个全球都惊讶的临床试验速度。”南京应诺医药董事长郑维义称，但这也是一种孤儿药的研发策略。其研究的适应症为霍奇金淋巴瘤，是一个小的适应症，目前没有很好的治疗手段，这样产品就有了优势，可以抢占该市场。　　
此前，信达生物制药市场商业部高级总监徐乃迪在参加了CFDA南方医药经济研究所今年举办的全国医药经济信息发布，并在会上提到了该产品的相关研究进展。他提到，IBI308动物试验和细胞分析结果显示，IBI308与靶点亲和力强，结合时间显著延长。虽然IBI308不是First-in-class，但拥有全球知识产权，具有自己的特色。　　
关于临床试验速度加快，在国外也存在。有文章指出，PD-1抗体Keytruda美国申报的策略为滚动申报，I期黑色素瘤直接扩大到1000例，根据I期数据申报上市，实现了“超车”。　　
在郑维义看来，PD-1的副作用大家都有所了解，而信迪单抗在临床试验中单臂试验效果好，后续试验结果清晰，也有进展加快的可能。　　　　
国内外研发竞争激烈。实际上，在PD-1领域，国内外步伐日趋紧密。PD-1/PD-L1抗体的面世，把肿瘤免疫疗法推向新高度。2014年首个药物上市以来仅三年时间，其市场容量就达到60亿美元。该领域的快速发展将进一步推升抗癌抗体药的市场份额，也吸引了众多企业进驻。　　
截至目前，全球共有5个PD-1/PD-L1类药物上市，分别是百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi、默克/辉瑞的Bavencio。据了解，百时美施贵宝和默沙东的产品去年在肺癌领域竞争激烈，最终Opdivo以37.74亿美元销售额领先。罗氏的产品于去年5月上市，销售也有明显放量。　
　从治疗领域来看，癌症、自身免疫病是抗体药最主要的应用领域。据了解，PD-1抑制剂适应症获批情况这3年也在发生变化。2014年获批的适应症为黑色素瘤，2015年获批的是肺癌、肾癌；2016年获批的是膀胱癌、霍奇金淋巴癌、头颈癌；到今年，获批了包括Merkel细胞癌、结直肠癌等10余种适应症。　　有资料显示，国内的PD-1药物开发竞争也很激烈，目前在研的企业超过 10 家，其中进展较快的企业有恒瑞医药、信达生物、百济神州和君实生物。恒瑞的 SHR-1210、信达的 IBI308 和百济神州的 BGB-A317 均有适应症进入临床Ⅲ期，君实生物的 JS001 也已进入临床Ⅱ期。西南证券分析指出，四家外企+四家国内企业为国内研发第一梯队，后继者竞相加入，竞争火热。百时美施贵宝、默沙东、罗氏以及阿斯利康的 PD-1/PD-L1 药物在国内均有临床Ⅲ期正在进行，其中百时美施贵宝已经提交上市生产申请。国内企业四雄争先，分别为恒瑞医药、信达生物、君实生物及百济神州。除百济神州因开展国际多中心临床试验可能使上市进度较慢以外，恒瑞和君实均有可能在近期上报上市申请。　　PD-1药物是中国创新药企的一次集体亮相，这样一来，也将考验国内企业包括研发能力、生产能力和学术推广能力在内的全方位实力。　　　　
在适应症方面寻求机遇，面对这一市场格局，国内企业该如何应对？　　PD-1研究在国外市场是比较成熟的，但作为单药治疗产品只有施贵宝和默沙东两家有产品，其他更多是采用联合治疗的研发模式。“由于目前PD-1的应答率只有20%，并没有很高，所以行业更多考虑和其他药物一起，进行联合治疗的研究。”郑维义提到。　　
以恒瑞医药为例，其目前的PD-1研究，也在做和阿帕替尼联合用药的研发。实际上，自2014年第一个PD-1单抗在国外上市至今，中国PD-1单抗的研究进程已经慢了国际水平超过4年，随着不久之后外企产品进入中国市场，而国内产品仍在做临床研究阶段，时间差带来的市场机遇也会发生改变。　　
国内企业最重要的是要做到差异化竞争，从适应症的研究方面寻找机会，着重中国的临床需求。“企业要寻找适合中国病人的适应症，不一定要扎堆在热门的适应症领域，最关键的还是要看能否占领该适应症的市场。”有业内人士提到。在适应症方面，由于肺癌是“大”适应症，据截至今年7月的统计数据，在国内有5家企业将非小细胞肺癌作为适应症，以往极少企业涉及的鳞状非小细胞肺癌和小细胞肺癌也分别有2家开展相关试验，复发或者难治性经典型霍奇金淋巴癌有3家国内企业开展试验，黑色素瘤有3家企业开展试验。