鼻腔给药内容探秘！（转）

司马小缸

鼻腔给药的发展概况

鼻腔给药系统（nasal drug delivery system，NDDS）是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂。
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鼻腔作为全身治疗的给药途径，在祖国医学中已具有悠久历史。

汉代《伤寒杂病论》即开鼻药治疗急症之先河，其治“卒死”系以“韭捣汁，灌鼻中”，开窍回苏；

《本草纲目》中用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症。
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现代医学研究鼻粘膜给药治疗全身性疾病也有几十年历史。

1976年，VanDyke等报道了10%盐酸可卡因溶液经鼻腔给药后,药物迅速被吸收，15～60min后血浆峰浓度达到120～474μg/L。

1984年6月在美国召开“全身性用药的鼻腔给药途径”专题研讨会。

1991年12月在巴黎召开了“口颊及鼻腔给药作为静脉给药的替代”的欧洲学术研究会，标志着现代药学治疗中对这一给药途径进行了更深入的研究。
目前鼻腔给药逐渐受到人们的重视，成为制剂领域研究的热点之一。

鼻腔的生理结构

从动力学来看，鼻腔是一个复杂的器官，因为三个不同的过程（药物沉积、药物清除及药物吸收）均在鼻腔内完成，因此，通过鼻腔给药，其解剖结构及相关的生理特点是需要充分考虑的。


鼻腔由鼻中隔分为两个不同的腔室，鼻中隔主要包括软骨和皮肤，因此药物渗透率很小。药物有效吸收部位在鼻腔外侧壁血管丰富部位，即鼻粘膜丰富的鼻甲部。

1鼻腔粘膜
人鼻腔粘膜表面积为150cm2，粘膜表层上皮细胞皆有许多微绒毛，与小肠绒毛相似,可增加药物吸收的有效面积，而且鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管，能使药物迅速吸收进入循环。

2吸收通道
鼻腔具有吸收通道，水溶性、弱亲脂性药物，可通过水相即水通道（单向从管腔流入血液）而不是通过粘膜的脂相扩散。
鼻粘膜具有较小孔径的水通道，含量丰富，水通道分布数目上是直肠的2倍，空肠的3倍，因此容易吸收水溶性物质。

3鼻粘膜纤毛
鼻粘膜纤毛为呼吸道防御系统的一部分，其纤毛和上方的“粘液毯”（鼻粘膜表面覆盖的一层粘液）可连续不断清除进入鼻腔的微小异物，药物也不例外。鼻甲咽部纤毛清除系统速度快，鼻腔前部非纤毛区清除较慢。
用等剂量药物鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，原因是喷雾药物分布在整个鼻腔,多数停留在非纤毛区，这都是鼻腔给药应该考虑的问题。

4鼻腔与脑脊液的联系
鼻腔是头盖骨的一部分，上有许多小孔，鼻腔的内皮就象一块筛状的板，神经束通过此小孔，周围充满着脑脊液，因此部分药物滴入鼻腔后能传入脑脊液。
研究表明：
雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等通过鼻腔给药，直接进入脑脊液。头孢氨苄、氟尿嘧啶等鼻腔给药后脑脊液中药物的浓度比注射高。因此鼻腔给药可能是一种向脑输送药物的途径。

鼻腔给药的特点

鼻腔较容易接近，而且富含血管丛，这使得局部施用的药物可以快速地达到发挥效力的血药浓度。鼻腔给药需要将药物溶液做成雾状，而不是容易流失的液滴。
鼻腔给药是一种非常好的直接将药物输入至血液系统的方式，这可以避免静脉埋管的需要，但却实现了快速、有效的药物递送。


通过鼻粘膜给药有以下几个优点：
1对于容易穿过粘膜的药物，鼻腔丰富的血管丛为药物进入血液系统提供了直接途径。
2相比口服这种方式，鼻腔给药直接进入了血液系统，而口服药物的方式会导致药物在胃肠道的破坏和损失，药物在肝脏酶的代谢也会造成损失和破坏。因此鼻腔给药更具有成本效益、快速、较高的生物利用度。
3对于很多鼻腔施用的药物，药物吸收速度、血药浓度与静脉内给药相当，通常优于皮下或肌肉注射给药。
4鼻腔给药比较简单易用、安全和方便。给药方式基本上没有痛苦，不需要无菌技术、静脉导管或其他侵入式装置。
由于鼻粘膜靠近脑部，脑脊液的药物浓度能超过血浆药物浓度，鼻腔给药可以快速地达到治疗脑和脊髓的药物浓度。


图：鼻腔给药的便捷性显而易见

用于鼻腔给药的适应症

鼻腔给药是一种将药物传递至患者血液系统的方法，其目的与口服给药、舌下给药、肌内注射和静脉注射类似。通过药物快速、便捷地传输以达到治疗的目的。下面是几种药物适用方式的比较。


图：不同的药物适用方式及优缺点

我们可以看出有很多种药物适用方式，但是究竟哪一种是最好的，要根据患者的身体状况、药物的性质、以及患者对药物接纳的方式来确定。
这里有个生物利用度的概念，这是指药物有多少在血液里发挥效果，如静脉给药是直接进入血流，几乎全部是“生物可利用的”。如果药物是口服的，则由于胃肠道消化的破坏、吸收度不完全、肝脏的首关代谢等，使得最终发挥效果的药物浓度较低。这也是为何静脉给药的计量远远低于口服给药的原因。

一般来说，分子量较小、结构简单、亲脂性药物容易穿透膜，药物溶液浓度接近人体的生理PH值也提高生物利用度。如果药物浓缩到一个合理的体积，则鼻腔给药可以达到较好的吸收和高的生物利用度，而不会从鼻孔中流出来。一个鼻孔施加的药物理想体积是0.25毫升到0.3毫升，临床应用时，医生会每个鼻孔使用1ml的体积，尽管这导致一定的药物流失。因此癌度提醒病友，这个鼻腔给药的药物体积是很小的，因此一定要注意。

药物鼻腔给药的影响因素

1物理因素
药物沉积的位置和表面积、适用方法和随后的颗粒大小和分布、施药前后的药物丢失。这些因素也影响了鼻腔给药的效率，覆盖的鼻粘膜表面积越大，鼻滴、塑料瓶雾化器、雾化泵、加压气溶胶等不同的工具则影响着药物的分布。

可吸收的药物就越多。理想情况下，药物需要分为两份，每一个鼻孔接受药物剂量的一半，这样可以将鼻腔吸收药物的表面积增加一倍。

多项研究表明，雾化泵是最好的鼻输送系统，这种方式使得药物计量和药物在鼻粘膜的分布较为恒定。

另外研究也表明喷雾比滴液的保留时间较长，因为鼻腔滴液主要分布在纤毛表面上，很容易流出来。

药物的粒度也影响分布，鼻呼吸时，几乎所有大小为10-20微米的颗粒都沉积在鼻粘膜上，粒径5-10微米时，药物能够进入上呼吸道，而小于2微米的颗粒会通过粘膜直接进入肺部。
根据文献研究结果，经鼻给药脑部治疗的最优粒径是15微米，有利于药物微粒达到最优的磁导效应，同时不会因为太小而被呼吸道内壁黏附。如果药物是作为可溶性颗粒施用，则它们可以很容易地进入鼻腔分泌物，然后被吸收入血液。
如果患者鼻粘膜的血液流动情况较差，则鼻腔给药的吸收就差。比如之前的创伤、手术、可卡因等都可能导致鼻粘膜受损。血管收缩剂如可卡因等将会极大地降低药物吸收。如果患者经常流鼻血、或生成较多的鼻粘液，则施用的药物很容易被洗掉，即便是不被洗掉，也很难接触鼻粘膜影响了吸收效率。


图：泰利福公司的鼻腔给药注射器，非常强调喷头的雾化能力

2治疗阈值、副作用阈值


鼻腔给药的一个常见问题是临床医生不能给到足够剂量的药物，因为他们常常使用的是静脉给药方式的药物，而鼻腔给药的浓度很高，医生习惯以静脉给药的观点来理解，因此很害怕通过鼻腔给予的药物剂量过高。
比如，要使得一个孩子镇静下来，需要0.4mg/kg到0.5mg/kg的咪达唑仑。对于一个20kg的孩子使用10mg的药物，这是一个看起来不可思议的巨大计量。因此这种理解使得临床给药不能达到足够的药物浓度，达不到药物阈值也就不能实现患者的获益。
所以，要理解这种高计量的原因，必须理解生物利用度，如口服药物需要给药10到100倍计量的药物，因为有很多环节的破坏和吸收不充分等。鼻腔给药不需要口服药物那么高，但是相比静脉给药的药物计量，鼻腔给药还是需要一个很高的药物计量以达到药物阈值。见下图所示。


图：静脉给药和鼻腔给药的区别，鼻腔给药不易引发呼吸抑制

第二个需要注意的问题是，与静脉给药不同，鼻腔药物并不是药物立即就在血液里了，鼻腔给药需要几分钟来进行吸收，一般在3-5分钟达到治疗效果，在10-15分钟达到峰值。由于这种延迟的上升，当使用合适的计量进行鼻腔给药时，不容易引起临床上的那种呼吸抑制。一个例外是芬太尼，芬太尼起效时间太快，常发生意外过量导致的呼吸抑制，因此这需要格外注意并且密切监控。

3首关代谢


所有通过胃肠道吸收的药物分子都通过“门静脉”循环，然后经肝脏代谢后经第二肝门入下腔静脉，再进入心脏循环到身体各处。
肝脏的一个很重要的功能是解毒，里面充满了分解药物分子的蛋白酶，因此大多数口服的药物在肝脏内被分解掉了，这些药物并不会进入血液循环，肝脏的这一破坏作用叫做“肝的首过代谢”，鼻腔给药、静脉给药等通过其他方式施用的药物不经过门静脉循环，因此没有首关代谢这么一层损失（见下图5）。


图：  首关代谢示意图，口服药物在肝脏被代谢和损失了90%多，鼻腔给药没有这个损失

4鼻脑通路


如果鼻腔给药方式施用的药物可以接触嗅粘膜，则有很好的证据表明嗅粘膜的分子转运可以将药物转运至脑脊液中。
嗅粘膜位于上鼻腔中，颅骨筛型板的下面，含有嗅觉细胞，这些嗅觉细胞穿过筛型板延伸到颅腔内。当药物分子与这种特别的粘膜接触时，它们被快速地直接输送到大脑中，绕过了血脑屏障，在脑脊液的药物水平可以很快地达到一个高浓度（通常比静脉内给药更快）。将分子从鼻子转移到大脑的这个过程称之为鼻脑通路。
具有很重要的应用，如作用于中枢系统的药物，如镇静剂、抗癫痫药物、阿片剂等使用鼻腔给药还是很给力。多个研究表明，鼻脑通路可以迅速地将一些药物从鼻运输至脑脊液，绕过了血脑屏障。


图：鼻脑通路，药物分子经过嗅粘膜可以绕过血脑屏障

据《柳叶刀》报道，德国研究人员使用鼻内喷雾将三种肽（包括后叶加压素、及胰岛素）输送给健康志愿者，给药后几分钟，脑脊液中肽的浓度增加。然而在血中没有后叶加压素的浓度增加，提示其可直接送到大脑，绕过了血脑屏障，证明鼻内输药能显著地减少进入血中的药物数量而解决这个问题。

5亲脂性


亲脂性意思是指药物分子容易吸收、易穿过脂质膜，细胞膜多数是由脂质组成的。因此如果药物分子是亲脂性的则容易通过细胞膜，进入血液循环和脑脊液。脂溶性的药物容易被鼻腔吸收。

关于鼻腔给药的原理、优缺点本文算是做了一个梳理，我们现在应该可以了解为何通过鼻孔给药药物，甚至可以达到绕过血脑屏障的能力。关于文中的鼻腔给药注射器这种设备是我们搜索资料时查询到的，比较惊奇竟然有这种设备，但我们无意表明这种设备就是可以适用您的治疗，这一点请一定注意。

相比静脉给药，鼻腔给药很少会引起呼吸抑制。相比口服给药，鼻腔给药的生物利用度更高（90%的口服药物被降解）。当然我们广大病友更希望的是用这种方式解决脑部病灶的问题。但除了2992是溶于水的，其他的常见靶向药物多数是很难溶于水。

需要注意的是鼻腔给药需要将药物极高的浓缩，每个鼻孔的药物体积以0.25-0.3毫升，如果太多的药物体积就会导致留出，这个是一定要注意的。关于怎么把那些常见的多数的靶向药物弄成高浓缩的液体，这个是很重要的问题。