[概述]ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗药物汇总

赵峰

肺癌是当今世界上最常见的恶性肿瘤之一，它是男性恶性肿瘤死亡原因之首，在女性中则是恶性肿瘤第二大死因，在我国其发病率和死亡率均居榜首，且由于早期缺乏特异性症状及体征，大部分患者在确诊时已失去了手术或放射根治的机会，而作为标准一线方案的以铂类药物为基础的两药联合化疗疗效进入平台期。

恶性肿瘤在发生发展过程中常伴随分子水平的异常，针对这些异常的分子进行治疗就称为靶向治疗。肿瘤分子水平异常多种多样，因此，针对这些异常分子的个体化治疗便应运而生。

间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）之后在非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）中发现的第2个靶向治疗的靶点。ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。以下对已上市的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物进行概述。

第一代 ALK抑制剂 克唑替尼

克唑替尼是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂，用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。通常人们认为克唑替尼为第一代ALK抑制剂。

克唑替尼作为一种口服小分子ALK抑制剂，具有很高的特异性，能有效地抑制ALK自身磷酸化。2011年8月美国FDA正式批准其作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物，也是第一个获得FDA批准的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。欧洲肿瘤医学会（ESMO）与美国国立综合癌症网络（National Comprehensive CancerNetwork，NCCN）在2011年同时推荐克唑替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗首选药物。中国FDA在2013年也批准克唑替尼用于治疗转移性或局部晚期ALK阳性NSCLC。

临床研究

Profile 1001是克唑替尼开展的第1项临床试验。试验招募了149名NSCLC患者，客观缓解率（ORR）为60.8%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月。

Profile 1005是一项单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，2012年9月公布的数据显示，在可统计的259例患者中，ORR为60%，中位PFS为8个月。

Ⅲ期临床研究Profile1007中，所纳入患者均事先接受铂类药物为基础的方案治疗。结果显示，克唑替尼组的中位PFS为7.7个月，远超过化疗组的3个月。克唑替尼组的ORR为65%，同样远超化疗组的20%。

克唑替尼治疗相关的不良反应通常较轻，主要是1~2级，包括视力障碍以及胃肠道不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、便秘等。最常见的治疗相关的3~4级药物不良反应为中性粒细胞减少和转氨酶水平升高。

ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的初始反应良好，但这部分患者往往在1~2年内出现耐药性，中枢神经系统（CNS）的复发进展较为常见。

耐药机制

◆ALK继发性耐药突变，包括ALK基因改变的突变或ALK基因拷贝数扩增。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制，现已发现ALK阳性NSCLC继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，主要包括1196M、L1152Ｒ、G1202Ｒ、G1269A、C1156Y等；

◆ALK不占优势的耐药，指替代信号通路的激活使肿瘤细胞对ALK信号通路失去依赖性，导致克唑替尼不能有效地抑制肿瘤细胞的生长。这些转换驱动基因中最为常见的是EGFR突变或磷酸化、KRAS突变和c-KIT扩增；

◆肿瘤异质性。对于肿瘤异质性及其导致有关的耐药问题，缺乏更深入的了解，需要更多地了解肿瘤异质性的起源等问题。

第二代ALK抑制剂 色瑞替尼

色瑞替尼也是一种选择性小分子的酪氨酸激酶抑制剂，具有很高的特异性。用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者。作为第2代ALK抑制剂，其活性为克唑替尼的20倍。

细胞水平的研究表明，色瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用，其对耐药突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显，但对G1202R和F1174C突变无效。

临床研究
ASCEND-1是一项多中心、单臂Ⅰ期临床试验，其结果显示，色瑞替尼无论对未经其他ALK抑制剂治疗的NSCLC患者还是出现克唑替尼耐药性、甚至脑转移的NSCLC患者，都有良好的效果。2015年色瑞替尼得到FDA批准上市，在ALK重排（ALK+）阳性的NSCLC中取得较好的治疗效果。

ASCEND-2是一项单臂Ⅱ期临床研究，纳入140名经1~3线细胞毒性化疗的NSCLC患者。71.4%的患者有脑转移，其中28%患者之前未经脑部放疗。该研究中ORR为63.7%（脑转移病例ORR为58.0%，无脑转移病例ORR为67.6%），中位PFS为11.1个月（脑转移病例中位PFS为10.8个月，无脑转移病例中位PFS为11.1个月），10例经评估有可测量脑损伤的患者中颅内ORR为20%。

在2016WCLC上，研究者报告了一线色瑞替尼对比传统化疗治疗晚期ALK阳性NSCLC的ASCEND-4研究结果。对于ALK阳性晚期NSCLC患者，与化疗（包括维持治疗）相比，色瑞替尼单药一线方案在统计学和临床两方面都取得了显著的改善（PFS），使疾病进展风险降低约45%。此外，对于存在脑转移的NSCLC患者，色瑞替尼治疗达到了高效、持续的系统缓解以及较高的颅内缓解。安全特性与之前的研究报道相一致。

色瑞替尼常见不良反应主要包括胃肠道症状，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛等，其他不良反应还有疲劳以及丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和脂肪酶水平增高的现象。

第二代ALK抑制剂 艾乐替尼
艾乐替尼为小分子口服ALK抑制剂，2015年12月11日美国FDA正式批准其应用于ALK融合基因阳性NSCLC在使用克唑替尼治疗后进展或不能耐受的患者。

艾乐替尼在临床前研究中对ALK表现出了很强的选择性，也同样能够克服克唑替尼耐药相关的突变(L1196M、C1156Y和F1174L)，因此对产生耐药性的患者产生有益效果。

临床研究表明艾乐替尼具有良好的安全性和有效性。其常见的不良反应有疲倦、便秘、水肿和肌肉疼痛等，可能引起的严重不良反应包括肝脏反应、重度肺炎以及心率降低等。

其他还有一些ALK抑制剂尚处于临床试验阶段。

结语
ALK阳性NSCLC患者虽然在使用克唑替尼治疗初期显示出很好的疗效，但大部分患者会在1年内出现耐药且疾病复发，目前，针对克唑替尼耐药治疗可以使用以上所阐述的第二代ALK抑制剂，还有很多ALK抑制剂也正处在临床研究阶段。相信不久的将来会在一定程度上克服ALK抑制剂的耐药问题，从而使ALK阳性NSCLC患者获得长期生存。

转自医脉通

参考文献：
[1]郭明坤, 张帆. ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物研究进展[J].现代医药卫生,2016,(23):3628-3631.2016,(23):3628-3631.
[2]王以富, 穆帅, 张晓军. ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物研究进展[J].现代药物与临床,2016,(07):1118-1124.2016,(07):1118-1124.
[3][WCLC2016]ASCEND-4结果公布：ALK抑制剂色瑞替尼冲击NSCLC一线治疗