肺癌治疗药物的过去、现在与未来

赵峰

肺癌是我国最常见的癌症，根据中国卫生和计划生育局的统计，我国的因肺癌死亡的人数已经达到了41/10万人，高居所有癌症的榜首，而且发提供新的希望的雾霾天气无疑是肺癌发生的最大环境因素之一。


根据癌症源起的细胞类型不同，肺癌可以分为两大类：


非小细胞肺癌(NSCLC)，NSCLC是最常见的肺癌，大约占据所有肺癌的85%-90%，发源于肺的上皮细胞，通常在肺泡或肺中央的支气管微管中。NSCLC又可分为两类：一类称为腺性肺癌(adenocarcinomas)：约占所有肺癌的40%，是非吸烟者最常见的肺癌类型，这种肺癌的进展速度比慢，是最容易治疗预后最好的类型。另一类被称为鳞状细胞肺癌(Squamouscell carcinoma)，占据所有肺癌的25%—35%，发源于肺中央部分组成微小气道的鳞状细胞，这种癌症是NSCLC里面与吸烟关系最紧密的类型。

与非小细胞肺癌对应的当然就是小细胞肺癌(SCLC)了，SCLC占据所有肺癌的10-15%，是增殖和扩散速度最快的癌症，也是目前最难治疗的癌症，几乎所有的小细胞肺癌都与吸烟有关(吸烟人士要注意了，虽然吸烟不一定引发癌症，一旦得病就是比较凶猛的…)。


肺癌的传统治疗方法


早期NSCLC可以用手术切除部分或者全部被癌细胞扩散的肺组织，手术后再结合放疗来去除残留的癌组织，同时防止复发。中晚期的NSCLC患者在手术治疗前一般要接受化疗，控制癌细胞的扩散以帮助手术过程中更好的切除病变组织。而小细胞肺癌比较难治，这种病发展很快，通常发现时已经扩散转移到身体的其他部位了，这样就很难进行手术或者放疗，因此化疗是小细胞肺癌的首选治疗方法。

上述的方法目前仍然是治疗肺癌的重要组成部分，但是它们不同程度上都有或大或小的副作用，化疗是10年前肺癌治疗的核心环节，化疗药物是针对快速分裂的细胞，因此它不仅对癌细胞而且对快速分裂正常细胞也造成很大的伤害，而接受化疗病人的表象就是脱发、口腔溃疡、疲倦、恶心、容易挫伤和流血，抵抗能力减弱。放疗带来的副作用与化疗相似，这些副作用通常会给病人带来精神压力，使得病人的整体健康程度和生活质量大大下降。

随着对肺癌分子机制不断深入了解，一些有别于传统化疗药物的靶向药物在10年前开始出现，两款酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在2003年和2004年相继上市，这些药物的作用机制是抑制酪氨酸激酶参与的细胞生长信号。酪氨酸激酶抑制剂对表皮生长因子受体(EGFR)突变的肺癌病人效果较好，酪氨酸激酶在EGFR控制的信号途径中发挥着重要作用。这些早期的治疗方法对发展速度比较慢的腺性肺癌类型的NSCLC比较有效，但是其他更加恶性的肺癌需要更加先进的治疗方法。


肺癌药物现状：多种靶向药物为病人提供新的希望


过去10年研究者不断探索肺癌的分子机制，来为患者制造更好的治疗药物。对于NSCLC来说，已经有多个靶向药物上市，而且大多数的药物都是口服，这样增加了病人服药的依从性，应用这些药物可以最大程度上的减少或者免除传统的手术、化疗、放疗等治疗方法。




             已经上市的靶向治疗肺癌的药物


EGFR抑制剂


上文提到10年前靶向于EGFR的药物就已经被研发出来，但是当时人们对EGFR突变是如何影响肿瘤生长的知之甚少，如今研究者已经掌握特定的EGFR突变体是在肿瘤中发挥着何种作用，多种针对不同突变型的EGFR的新药被批准上市，医生也就可以针对病人不同的突变而对症下药。由于肿瘤细胞的突变性比较强，可能病人对一种EGFR抑制剂已经产生抗性，但是还可以用另外一种EGFR抑制剂来治疗，早期的EGFR抑制剂于已经发展成为鳞状细胞肺癌的NSCLC无能为力。 2013年FDA批准了新型的EGFR抑制剂Afatinib用于治疗鳞状细胞肺癌，成为首个治疗此病的靶向药物；2015年FDA批准了EGFR单克隆抗体Necitumumab用于治疗鳞状细胞肺癌。




ALK抑制剂


近年来研究者发现了可以促进肺癌进展的另外一些基因突变，大约有5%的NSCLC病人是退行性淋巴激酶阳性(ALK+)型，即他们的ALK激酶发生了突变，同其他酪氨酸激酶家族类似，异常的ALK可以导致肿瘤细胞的快速增殖及扩散，ALK抑制剂可以有效的遏制ALK+病人肿瘤组织的生长，有的治疗甚至可以使肿瘤组织萎缩。2011年FDA以快速通道批准ALK抑制剂Crizotinib治疗后期或者扩散型NSCLC患者，最近研究者还发现Crizotinib对NSCLC的罕见型突变ROS-1也有治疗效果，虽然此种突变类型仅占NSCLC的1%，但是其他类型的肿瘤上也发现了这种突变，这个发现还是很有价值的。已经上市的ALK抑制剂还有Ceritinib和Alectinib。


血管生成抑制剂


由于肿瘤组织快速生长，因此它们需要大量的营养和氧气，这些都需要血管供应到相应部位，因此肿瘤组织的血管网络非常复杂，血管生成非常迅速，血管的生成信号传递主要由血管表皮生长因子(VEGF)及其受体来完成，血管生成抑制剂就是靶向于这二者其一，2006年FDA批准靶向于血管表皮生长因子A (VEGFA)的单抗Bevacizumab，用于治疗扩散性NSCLC，目前Bevacizumab已经成为最常用的抗癌药物之一，销售额常年保持在60亿美元以上。2014年血管表皮生长因子受体2 (VEGFR2)单抗Ramucirumab被批准用于同化疗药物联合治疗扩散性NSCLC。



PD-1/PD-L1抑制剂


肿瘤细胞内部产生了阻止正常免疫系统功能的机制，这样异常的肿瘤细胞就不会被自身的免疫系统所清除。研究发现将程序性细胞死亡蛋白和它的受体(PD-1 /PD-L1)抑制就可以引发免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，目前已经有两种PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab用于治疗NSCLC。


抗肺癌新药观察：免疫治疗药物或可帮助治愈肺癌


目前全球有超过200种抗肺癌药物处于临床研究阶段，其中至少处于III期临床研究阶段的新型药物如下表所示，可以看到这些药物大部分都是治疗各种类型的NSCLC，对于更凶猛的小细胞肺癌(SCLC)，目前还没有新药处于III期临床阶段。在这些新药中除了针对各种靶向药物外，还有一些是更为新型的免疫治疗药物，包括抗癌疫苗和免疫节点抑制剂。




             至少处于III期临床的肺癌新药

抗癌疫苗


抗癌疫苗分为预防型与治疗型，预防型抗癌疫苗用于因病毒感染而引起的癌症，如宫颈癌(多是由HPV感染而引起)，而治疗型抗癌疫苗属于癌症免疫治疗的一种，与其他抗癌药物不同的是它们并不直接作用于癌细胞，它的作用过程简要来说是这样的(见图1)：向体内注入经过特殊处理过的一种或者数种癌细胞上特有的抗原，抗原引发体内的免疫反应，导致T细胞激活和相应抗体的产生。杀伤性T细胞可以直接杀死特定的癌细胞，抗体识别癌细胞表面的抗原然后结合到癌细胞上，帮助免疫系统清除癌细胞。而在抗癌疫苗的升级版——树突状细胞免疫疗法中，抗原是直接从病人自身上获取的，而且同时从病人身体上抽取造血干细胞，在体外分化成树突状细胞这种抗原识别能力最强的免疫细胞，与从病人身体上提取的癌症抗原一起孵育后再注入病人的体内，这样病人的免疫系统就会对癌细胞产生更为准确和强大的免疫反应和记忆，既可以帮助治疗也可预防复发(图2)。对于晚期肺癌这样的重疴，抗癌疫苗是个非常具有前景的治疗方法。






免疫节点调节剂(Immune Checkpoint Regulators)


获得性免疫系统的启动是一个比较复杂的机制，需要抗原呈递细胞和T细胞的共同作用，在正常的机体中，激活和抑制信号保持着一个完美的平衡。任何一方遭受破坏就会导致自身免疫或者免疫不足。在获得性免疫系统的激活中有很多节点(Checkpoint)，这些节点对免疫系统发挥正常功能起到非常重要的作用，在肿瘤病人中这些节点的功能失调，而免疫节点调节剂的功能就是使获得性免疫系统重新能够识别癌变的细胞并杀死它们，这是一个双管齐下的过程，一方面加强T细胞的激活，另一方面增强癌细胞的免疫原性。PD1/PDL1抑制剂就属于免疫节点调节剂的一种，目前已经有多种PD1抑制剂上市。另外处于临床研究阶段的免疫节点调节剂还有细胞毒性T细胞抗原4 (CTLA-4)抑制剂，吲哚胺2,3加双氧酶(IDO)通路抑制剂等。



近10年从传统的手术化疗，到靶向抗肿瘤药物再到免疫调节药物，治疗肺癌的方法不断的发展和丰富，这为患者提供了更多的选择和希望，肺癌也从一个几乎是绝症到治愈率越来越高的疾病。



主要参考资料


1. A Decade of Innovationin Cancer


http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/decade-of-innovation-cancer.pdf


2. Medicines inDevelopment for Cancer


http://www.phrma.org/sites/default/files/pdf/oncology-report-2015.pdf


3. Chan, B, and Hughes, B. “Targeted therapy fornon-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future.”Translational Lung Cancer Research. February 2015.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4367711/


4. Farhat, F, and Houhou, W. “Targeted therapiesin non-small cell lung carcinoma: what have we achieved so far?” TherapeuticAdvances in Medical Oncology. July 2013.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3707340/


5. Ahmed A. Mostafaand Don G. Morris*Immunotherapy for lung cancer: has it finally arrived? Front. Oncol., 22 October 2014 | http://dx.doi.org/10.3389/fonc.2014.00288

   数据之声

从事疾病分子机制与药物临床前研究，关注各类新药研发及医药市场动态