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发表于 2016-6-8 08:15:12
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来自: 中国山东青岛
美国时间6月5日,大会“非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)及其他胸部肿瘤”专题中,一项报告显示,Delta 样蛋白3(DLL3)抗体药物偶联物(ADC)rovalpituzumab tesirine在治疗复发或难治性小细胞肺癌(SCLC)患者中,展现出了令人鼓舞的单药抗肿瘤疗效,且毒性可耐受(摘要LBA8505)。
《中国医学论坛报》特邀吉林省肿瘤医院程颖教授对此研究进行点评。
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程颖教授
2015年WHO肺癌病理新分类根据细胞起源将SCLC、大细胞神经内分泌癌和类癌统一归类为肺神经内分泌肿瘤,而NOTCH信号和ASCL-1与神经内分泌分化密切相关。SCLC全基因组测序分析也发现有25%的患者存在NOTCH家族基因异常。
Notch信号主要包括4个受体(Notch1-4)和5个配体(Jagged 1, Jagged 2和DLL1,DLL3,DLL4)、DNA 结合蛋白及Notch 的调节分子等。其中,配体DLL3是Notch信号的抑制因子,可直接影响Notch下游的靶基因ASCL,有助于神经内分泌肿瘤的发生。免疫组化显示大约有80%的SCLC肿瘤组织和肿瘤细胞表面存在DLL3表达,因此DLL3有可能是SCLC治疗理想的靶点。
Rovalpituzumabtesirine (Rova-T,SC16LD6.5)是一种抗体偶联药物(ADC),由人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素组成,利用表达在肿瘤细胞表面的DLL3识别肿瘤细胞并将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞内,达到定向杀死肿瘤细胞的作用。
临床前研究发现,在SCLC病人衍生的鼠移植瘤模型中(PDX)给予Rova-T治疗可获得持久的疗效,持续144天无复发,而接受标准化疗的PDX,18天内即复发。此外,还发现Rova-T治疗SCLC PDX的疗效和作用持续时间与DLL3表达相关,与该病人对标准治疗的敏感性和肿瘤分期无关。
2015年世界肺癌大会(WCLC)会议上首次报道了Rova-T治疗复发SCLC的剂量爬坡Ⅰ期研究的初步结果。研究纳入一线系统治疗后进展的73例SCLC患者(2/3为广泛期,1/3为局限期),共获得50例患者的组织标本并检测了DLL3的表达水平。研究确定的有效剂量为0.2~0.4 mg/Kg,该剂量组60例可评价患者的客观反应率(ORR)为20%,临床获益率(CBR)为70%。DLL3+可评价患者28例,ORR:39%,CBR:75%,Rova-T二线治疗DLL3+患者的ORR: 40%,CBR:73%;三线治疗的ORR:38%,CBR:77%;0.3 mg/kg q6w有7例患者获得客观缓解,且缓解持续达182天,中位总生存(OS)期:227天。
由于对于复发及耐药SCLC取得了很好的疗效,该研究结果得到了肿瘤界的广泛关注,其最新结果被选为突破性研究在2016年ASCO年会上进行报道。
更新的结果显示,60例可评价病人的ORR为18%,CBR为68%,中位OS为4.6个月,1年OS为18%。在DLL3+≥ 50%(DLL3hi,意向伴随诊断的临界值)的26例患者中,10例(39%)获得缓解,中位OS为5.8个月,1年生存率为32%,89%的患者有临床获益(至少SD)。12例三线治疗的DLL3hi患者ORR为50%,CBR为92%。在所有的SCLC患者中,最常见的3级以上的药物相关性不良事件包括浆膜腔积液(11%), 血小板减少(12%)和皮肤反应(8%)。
与NSCLC相比,SCLC由于发病机制和驱动基因不明确,一直未能发现有效的靶向药物,治疗手段仍以化疗和放疗为主。近几年,ADC逐渐进入了人们的视野,它将抗体与细胞毒性药物连接起来,不但能特异性识别肿瘤细胞的表面抗原,而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。通过这种组合方式,ADC既可以克服单克隆抗体单独给药时临床疗效的局限性,又可以充分利用抗体靶向性来降低化疗药物的毒性,是非常具有前景的药物。
目前已经有30余种ADC正在处于恶性肿瘤的各个临床研究阶段,其中有两种药物已经得到美国食品与药物管理局(FDA)的批准:Adcetris治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤、T-DM1治疗Her2阳性的乳腺癌。Notch配体DLL3抗体偶联药Rova-T只抑制DLL3,而对DLL1和DLL4无作用。
由于SCLC具有高侵袭性、异质性和易耐药性,提示其可能含有较多的肿瘤干细胞(CSCs),而Notch通路与肿瘤干细胞的自我更新密切相关,因此Notch也被认为是SCLC可能的潜在靶点,而SCLC细胞表面高表达DLL3, 提示ADCs药物Rova-T有可能成为SCLC的有效治疗药物。
在这项研究中,证实了Rova-T治疗SCLC具有显著而持久的疗效,尤其是对于DLL3高表达的患者,ORR达39%,疾病控制率(DCR)达89%,中位OS期为5.8个月,1年生存率为32%。
值得关注的是,Rova-T三线治疗DLL3高表达患者ORR为50%,CBR可高达92%,均显著高于传统化疗药物的疗效,这对于目前没有标准三线治疗推荐的SCLC来说实属不易,未来Rova-T或许有望成为SCLC三线治疗的标准治疗选择,但由于样本量有限,仍需进一步验证。
目前,Rova-T针对DLL3表达的SCLC三线治疗的Ⅱ期研究(TRINITY)正在进行中。此外,在取得良好疗效的同时,我们也看到了Rova-T毒性低且易处理,与传统化疗方案比较,ADCs这种药物安全性和耐受性的优势对于治疗复发/难治且体能状态较差的SCLC患者来说具有更好的临床可行性。
以上这些令人鼓舞的结果对于几十年治疗进展不见起色的SCLC研究来说无疑是一剂有效的“强心剂”,Rova-T不但是首个治疗SCLC有效的靶向药物,DLL3也可能成为SCLC的第一个预测生物标志物,这对SCLC的精准治疗进程具有重要的意义。
未来即将开展Rova-T一线治疗SCLC的临床研究,此外治疗其他的神经内分泌肿瘤的研究也正在进行中,Rova-T能否乘胜追击取得更好的结果,让我们拭目以待。
值得一提的是,虽然ADC有独特的优势,但ADC与我们传统意义上化疗药物和针对于驱动基因的靶向治疗药物都有本质上的区别,无论从药物研发、设计、合成技术都具有更大的挑战,如何选择合适的靶点、特异性的抗体、偶联子及细胞毒性药物的选择都需要不断的探索和尝试,目前最常偶联的细胞毒性药物主要以抗微管类药物和DNA损伤剂为主,其他的细胞毒类药物是否会有更好的疗效,以及如何避免与抗体之间的相互影响等问题都需要深层次的研究。
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《中国医学论坛报》编辑:叶译楚
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