广东专家团:肺癌有望变慢性病

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广东专家团:肺癌有望变慢性病
羊城在线 2015-08-21 11:29 跟贴 7287 条

8月18日上午，肺癌病人张丽(化名)从ICU转入普通病房。她这一周都在生命线上挣扎，终于挺了过来。今年72岁的张丽患肺癌8年，8年前癌细胞就已经在胸腔内转移，她的心愿是想看到孙子出生。幸运的是，张丽被检测出来是EGFR基因突变型肺癌，针对EGFR基因突变这个靶点，她服用过第一代、第二代、第三代靶向药物，看着2个孙子、1个孙女相继出生并活泼可爱地成长，圆了儿孙满堂的梦。
我国每年新发肺癌病人超过60万人，平均每隔30秒就有1个人死于肺癌。肺癌的可怕在于它静悄悄地发展，一旦发现往往已经是中晚期，很长一段时间里晚期肺癌病人都活不过一年，肺癌医生常被戏说成“没有超过一年的朋友”。
精准医疗的发展改变了这一困境。广东省肺癌研究所吴一龙团队11年前就敏锐抓住肺癌精准医疗的第一步，针对E G F R、A LK等基因突变不断深入研究，让患者中位生存期延长到3年多，有3项研究还改变了全世界的肺癌治疗指南。现在他们还在继续进行最前沿的肺癌精准医疗研究。吴一龙希望，通过精准医疗的发展，未来5-10年，让肺癌可以像高血压、糖尿病一样，成为可控的慢性疾病。
被延长的中位生存期
“过去常被人说，做肺癌医生，没有超过一年的朋友。”到上世纪90年代末，晚期肺癌患者的中位生存期也只有10个月。但现在驱动基因阳性肺癌病人的中位生存期已经可以达到39个月，即3年多。
8月13日，广州，广东省人民医院伟伦楼14楼，肺癌专家、省人民医院副院长吴一龙坐在电脑前，一帧一帧地看患者的CT图。吴一龙做肺癌手术做得非常漂亮，业内闻名，在坊间更被称为“广东肺癌第一刀”。
不过在伟伦楼里，吴一龙碰到不少老病人，被问得最多的还是：“有没有最新的研究和试验？”因为吴一龙不仅是肿瘤外科医生，还是国际上的肺癌研究权威专家。
今年6月5日，吴一龙在《柳叶刀肿瘤学》上发表了一篇论文———《阿法替尼治疗E G FR基因少见突变肺癌的临床疗效》，研究证明一些EG FR基因少见突变的患者服用阿法替尼有特别的效果。而这种少见的基因突变发生率，在所有EG FR基因突变病人中约占10%。
这是吴一龙第三次以第一或通讯作者在这家国际著名医学期刊上发表论文。不少论文的点子以及临床试验在伟伦楼中诞生，广东省肺癌研究所就设在这里，吴一龙是研究所所长，研究所里有肺癌临床科室、实验室和临床试验基地。
哥伦比亚大学癌症肿瘤学家穆吉克博士在书中曾提到：“对于每一个新进入癌症病区的医生，这里会赶走他过去所有让人身心俱疲的记忆，因为跟这里的现实相比，过去记忆都变成了幼儿园里的小儿科游戏。”
今年59岁的吴一龙与肺癌这个对手周旋了30多年。“过去常被人说，做肺癌医生，没有超过一年的朋友。”在吴一龙还是医学生的时候，1980年我国肺癌病人大多接受以手术为主的治疗，晚期病人中位生存期是8个月，也就是只有一半病人可以活过8个月。到上世纪90年代末，化疗、放疗成为主要治疗方式，晚期患者中位生存期也只有10个月。近20年间，肺癌治疗进步缓慢，中位生存期仅提高了2个月。
不过，吴一龙现在比30年前乐观很多。8月13日，吴一龙在电脑中打开一张PPT介绍，驱动基因阳性肺癌病人的中位生存期已经可以达到39个月，即3年多。
原因在于，近10年里，医生找到了肺癌中的基因突变这一抓手，发现肺癌病人里有多种驱动基因包括EG FR基因突变，服用专门的靶向药物进行治疗，延长了生存期。吴一龙很有底气地说：“精准治疗，使EG FR基因突变型肺癌逐渐成为临床可控的疾病。”
精准医疗因为出现在今年美国总统奥巴马的讲话中而大热，其实在广东，针对肺癌的精准医疗已经走了10多年。
“我的梦想是再过大概5-10年，治疗肺癌可以像治疗高血压、糖尿病一样，通过终身服药就能控制，也就是可控的慢性疾病。”慢性疾病的一项指标是，病人中位生存期要超过50个月。
“肺癌医生现在的‘朋友’已经很多，自从有了精准治疗，我国已经有100多例肺癌患者活过10年以上，现在要对这100多人做个深入的分析。”吴一龙信心满满。
吴一龙在研究中发现，另外一些驱动基因阳性人群按照目前的研究模式治疗效果也是一样的，因此越来越多人可以用靶向治疗对抗肺癌。
发现“特别”驱动基因
2004年，美国两个研究小组首先发现非小细胞肺癌存在表皮生长因子受体(EG FR )突变的驱动基因。吴一龙团队通过分析广东省人民医院145例及北京、上海、广州等6所协作单位共506例肺癌患者EG FR基因的活化突变状态，发现EG FR对中国人来说就是“特别”的驱动基因。这一研究发表于2005年，在业界引起很大轰动。
2001年，中国第一例靶向治疗的肺癌病人正是在吴一龙穿针引线下出现的，背后的艰苦历程鲜有人知。
2000年，44岁的吴一龙到美国参加国际肺癌大会，在飞机上他碰到了负责肺癌新药研制的一位科学家。了解这个新药的特点后，他很感兴趣，隐隐感到这是未来肿瘤治疗的新方向———靶向治疗。
第二年，有一名肺癌病人快不行了，根据病人症状，吴一龙想到了上述新药。他们给制药公司总部写了一封邮件，希望能加入项目使用该药。但是中国不在该项目范围内。
当医生的吴一龙开始翻法律资料，找到了一个小“漏洞”：虽然卫生部规定没有批准不能买药，但是海关有个规定，如果涉及救命的个人申请是允许的。最后，他们的申请竟然成功，成为中国第一例服用该药的案例。两年后，这名病人死于突发脑血管疾病，而非肺癌本身。
吴一龙当时承受着巨大压力。因为该药未在中国上市，当时在广州白天鹅宾馆开了一个小型会议，会上有一批研究肺癌专业的老专家，“我受到很大的攻击，大概2/3的老专家义愤填膺，指责我用‘假药’治疗病人。”因为根据《药品管理法》规定，必须批准而未经国家相关部门批准生产、进口的药品属于应按假药论处的药品。这个汕头人暗暗只干不说,他曾经留学德国，经常关注国外同行动态，对国际上治疗肺癌的最新进展非常清楚。
这个新药叫易瑞沙。它针对的是一种表皮生长因子受体(epiderm algrow th factor receptor，EGFR)——— 这个受体的基因位于人类7号染色体的短臂上，当这个基因发生突变，正常细胞就会变成癌细胞。易瑞沙的主要功能就是钻入细胞内部，阻止发生突变的EGFR基因，让癌细胞不再复制。
没想到的是，2005年，西方一项研究发现肺癌病人服用易瑞沙与服用安慰剂的对照组相比，生存期没有差异。这意味着吃昂贵的靶向药物与吃面粉是同样的效果。
易瑞沙被打入“冷宫”：在美国，FDA只允许给之前服用并且有效的患者继续使用；在欧洲，这个新药被直接下架。
吴一龙看到这个消息觉得并不靠谱。因为2004年这个药物获准进入中国，吴一龙手里已经积累了100多例服用该药的病人，并不像西方同行说的那样无效。
2004年，美国两个研究小组首先发现了非小细胞肺癌存在表皮生长因子受体(EGFR)突变的驱动基因。吴一龙注意到这个消息，当时国内对肺癌的研究大多停留在细胞学研究，身为博士生导师的吴一龙让手下所有博士生停下手中课题，转入对EGFR基因的活化突变状态研究。
他回想起，同样是易瑞沙，前几年日本同行的临床研究与美国的研究数据出现差异，日本有10%的效果，而美国更低。“当时谁都不敢说这句话，因为如果说药物对不同人种有不同疗效，会被认为是种族歧视，在医学界引起很大风波。”
吴一龙团队通过分析广东省人民医院145例及北京、上海、广州等6所协作单位共506例肺癌患者EGFR基因的活化突变状态，发现EGFR对中国人来说就是“特别”的驱动基因。
“这个表皮生长因子受体在中国人，特别是东亚地区的人群中突变发生率特别高，大概占所有非小细胞肺癌的30%，而在西方人群则少于10%，这是一个非常大的区别。”这一研究发表于2005年，在业界引起很大轰动。
“死而复生”的靶向药物
吴一龙发现，当病人有EG FR基因突变时，用易瑞沙这种靶向药物无进展生存期可延长至9.5个月；但如果病人没有突变，使用靶向药物的情况比不用更糟糕。这个研究发表于2009年，国际肺癌研究协 会(IA SL C )前 主 席Shepherd教授特别撰文称该研究是“肺癌研究史上堪称里程碑式研究之一，建立了EG FR基因突变型肺癌的治疗新标准”。
就在西方国家打算销毁易瑞沙的时候，2006年，吴一龙和香港中文大学的莫树锦教授以及来自日本、泰国等地的7位临床科学家牵头发起“易瑞沙(吉非替尼)泛亚洲研究计划”，看看易瑞沙的效果是不是和淀粉一样。
他们创新地用了一个全世界没人用过的方法--用临床病理特征来选择病人，并选了两个最有代表性的特征：不吸烟和病理学是腺癌，有这两类特征的病人正是E G FR基因突变最多的人群。
吴一龙发现，当病人有EG FR基因突变时，用易瑞沙这种靶向药物无进展生存期可延长至9.5个月，显著优于单纯化疗的病人；但如果病人没有突变，使用靶向药物的情况比不用更糟糕。长期的随访分析发现，靶向治疗使EG FR突变型患者的中位总生存期达到22个月。
这个研究被简称为IPA SS(Iressa Pan-Asia Study，易瑞沙泛亚洲研究)，发表于2009年，逾千例临床试验证实易瑞沙对有EG FR基因突变的患者有效率达70%以上。
之前为什么看起来药物无效，就是因为没有针对特定人群。要让药物有效，必须先检查EG FR基因突变。“这个结果一出来，就奠定了以后肺癌研究发展的格局，必须给肺癌病人先做基因突变检测，再根据基因突变来决定治疗方案。”
这一研究震动肺癌研究学界，国际肺癌研究协会(IA SLC)前主席Shepherd教授特别撰文称该研究是“肺癌研究史上堪称里程碑式研究之一，建立了E G FR基因突变型肺癌的治疗新标准”，被国际F1000生物医学文献评价系统评为杰出(Exceptional)论文。
目前肿瘤治疗的最新理念就是先把肿瘤的驱动基因弄清楚，然后再设计治疗方案。“如果连‘元凶’都没弄清就盲目用药、盲目治疗，那么这些药物的效果可能连安慰剂都不如。”
这一研究有很强的现实意义。根据2012年世界卫生组织的数据，全球每年肺癌发病182.5万例，中国就有65.3万例，占35.8%。据统计，近20年可能由于社会生活方式和环境因素变化，我国肺鳞癌发病比例下降，肺腺癌发病大幅上升。
省医肺一科主任医师杨衿记举例，以广东省人民医院为例，每年收治1500例新发肺癌病人，非小细胞肺癌和小细胞肺癌分别占80%-85%和15%-20%，非小细胞肺癌中约60%多是肺腺癌，而肺腺癌病人中有7成能找到靶点———驱动基因，最常见的就是EG FR基因突变和A LK融合基因。
因为这类病人占了很大份额，这10年间又陆续研发了针对这些基因突变的靶向药物，才有了晚期病人中位总生存期从10个月升至39个月的神奇疗效。
这10多年来，吴一龙团队一直在牵头描画中国人肺癌驱动基因图。现在有可能作为药物治疗的基因突变靶点已经找到近10个，覆盖85%的肺腺癌驱动基因。针对54%的驱动基因，已经找到抑制药物。
伟伦楼10楼是肺癌分子生物学实验室，实验室主任是吴一龙学生张绪超，这名博士后2005年起就在这里研究肺癌分子分型。张绪超介绍，实验室可以通过肺癌肿瘤组织一次性分析达到300多个肿瘤基因的检测，包括10个常见突变基因和296个少见突变基因。
耐药模型对付狡猾癌症
癌症细胞也不是傻瓜。病人服用靶向药物有的很快就不疼了，精神好转、症状减轻。但是1年左右耐药就出现，病人又坠入痛苦之中。吴一龙团队运用数学模型，用数学模型来演算，得出EG FR耐药后表现的3种情况，给出了不同的治疗对策。
吴一龙团队在临床上发现，同是EG FR基因突变的病人，服用同样的靶向药物，有的效果好，有的效果不大好。
“疗效是否也能反映突变多与少的关系呢？”吴一龙很苦恼，因为没办法测定多跟少。一直等到2009年，科学家们包括吴一龙团队重新建立了一种方法，发现不同病人基因突变的敏感性不一样。
至少30%的肿瘤细胞发生E G FR基因突变，传统方法才能检测出来，但敏感性高的新方法可以查出1%的肿瘤细胞是否发生E G FR基因突变，然而大家没有把这两者的差异联系起来。
吴一龙很有心，他认为通过这种办法可以推断多与少的关系。同一个标本用新旧两种方法去测定，基因突变的量就会显现，“比如用新方法测，它非常灵敏，就说明它突变的量大。”
吴一龙学生周清主任医师牵头做突变的量的关系。周清他们在研究中发现，EGFR基因突变量越大的病人用药效果越好，突变量越小的效果越差。他们把突变量的关系命名为“突变丰度”，丰度低的人比较容易出现耐药，丰度高的人比较不容易出现耐药，药物效果能持续非常长时间。
靶向药物虽然能与基因咬合紧密，但是癌症细胞也不是傻瓜。在临床上医生们发现，病人服用靶向药物有的很快就不疼了，精神好转、症状减轻。但是1年左右耐药就出现，癌细胞懂得如何对付靶向药物，病人又坠入痛苦之中。
吴一龙观察到一个非常有趣的现象：服用同一种靶向药物，有些病人的肿瘤不那么凶恶，长得非常慢；另一些病人的肿瘤一下长得非常快；还有些病人在全身控制得非常好，但某个地方长出新肿瘤。
这背后到底有什么原因，他并不清楚。于是吴一龙团队运用数学模型，把这个现象用数学模型来演算，得出EG FR耐药后表现的3种情况，给出了不同的治疗对策。
吴一龙举例，比如E G FR基因突变病人肿瘤长了一点点，看起来长势不明显，但药不能停，一停就会严重恶化。“这跟当时临床界的观点不一样。别人说吃了没效就不用继续用药，而我们告诉他们这个药一停，就会从长得非常慢变成非常快，必须继续用药。单这个措施，就可以把患者的中位生存期延长半年左右。”
癌症是一个非常狡猾的对手，靶向药物也从一代、二代到现在的第三代，癌细胞与药物来回攻守。
吴一龙团队与麻省理工大学、哈佛大学等联手，正在与肺癌中的另一个驱动基因作战———c-M ET。他们发现这个基因“有突然无限放大的作用”，吴一龙是此项全球研究的领导人，他预计两年后会公布最后结果。而初步数据鼓舞人心：在原发性突变中，c-M ET突变占5%-10%。同时在耐药病人中，这种基因也会发挥对抗药物的作用。E G FR基因突变病人中有5%-20%的耐药就是因为c-M ET基因扩增。
新药试验和遗传研究
一些病人碰到吴一龙，第一句话就问：“有没有新的研究？我要参加。”他们都是肺癌老病号，经过七八年跟进，发现药物试验的好处，希望有新药帮他们渡过难关。
能查出基因突变的病人虽然是多数，但仍有不少病人查不出原因，而且肺癌发病率不断上升，还有年轻化趋势。
杨衿记还记得3年前的一天，科里收治了一名17岁、肺癌晚期的女大学生。这名女生刚考上四川大学，检测基因没有找到突变，治疗费用一个月就要一万多元。女生非常沮丧、想不通，趁父母出门买东西，就从楼上跳了下去。杨衿记一直记得她，这是他在科里工作13年来遇到的第一例跳楼的病人。“要是她能熬下去，科技不断进步，或许能找到她的靶点”。
在伟伦楼8楼，有全国最大的肺癌药物临床试验中心，很多新药正在开展临床试验。对新药临床试验。不少人的刻板印象就是“小白鼠”。其实药物临床试验主要指药物的一、二和三期临床试验，过去的药物试验效率低、毒性高，现在精准治疗的药物则刚好反过来，有效性高、毒性非常低。而且它是根据基因改变来设计的药物，试验把握性比较大，病人获益更大。同时，参加临床试验的病人都是标准办法没法治的了，试验也是给他们一个生存的机会。
一些病人碰到吴一龙，第一句话就问：“有没有新的研究？我要参加。”他们都是肺癌老病号，经过七八年跟进，发现药物试验的好处，希望有新药帮他们渡过难关。
目前肿瘤学的一项热门研究是能否预警。
肺癌的家族遗传特征在众多癌症中不算明显。有的肿瘤遗传性很高，比如鼻咽癌、乳腺癌。例如好莱坞女星安吉丽娜·朱莉由于携带乳腺癌1号基因，接受了预防性的双侧乳腺切除手术，以降低罹癌风险，就引起巨大关注。
吴一龙团队发现大概5%的肺癌存在遗传，但肺癌是一个非常庞大的癌种，病人非常多，因此这些年他们要求，凡是家族里有2-3个以上肺癌病人的，都要进行记录和跟踪。
这项工作开展了6年，在全国追踪了500多个肺癌家族，每个家族需要收集七八个人的血样，其中约7个家族得肺癌的人达3个以上。河北有个家族一名健康成员在基因检测中发现属于危险人群，吴一龙团队就对他进行观察，两年后他真的得了肺癌，但因为发现得早就治好了。
吴一龙团队用最新的基因组测试手段分析为什么家族性风险这么高。张绪超介绍，初步结果发现，有些先天性基因在生殖细胞时就有变异，整个基因组的先天性概貌会影响出生后个体对癌症的易感性。他们正准备发表一篇论文，通过预测医生能估计临床病人患肺癌概率多高。
这项预警意义重大。张绪超举例，如早期病人在CT上能看到肿瘤只有5毫米左右，很难判断恶性或良性。现在就可通过血液基因检测看基因变化，初步判断是恶性还是良性，有助于进一步追踪诊治。
更复杂的“中国式”肺癌
中国的肺癌面对着更复杂的因素。过去10年，中国肺癌发病率在增长，令人忧心。当下雾霾的加重，更令肺癌专科医生忧虑。欧美发达国家通过上世纪末的宣传教育、卫生政策的制定以及戒烟行动，肺癌发病率和死亡率在下降，中国则相反。
吴一龙团队过去15年的努力得到世界同行认可。下月美国将举行世界肺癌大会，将授予吴一龙一项科学奖，奖励他在精准医疗上做的贡献。该奖项像诺贝尔奖一样由全世界知名同行提名，奖励在肺癌领域作出突出贡献的人。
吴一龙前两个月才收到大会的上述消息。他认为，目前中国的精准医疗治疗与世界接轨，而且走在很前面，这个奖项也是对中国医生的肯定。
在吴一龙看来，最大的评判标准是能否改变临床实践、改写治疗指南。他和团队15年的工作成果中，最值得自豪的莫过于改写了世界的肺癌指南，3项研究成为美国、欧洲、日本等15个国家和地区25个肺癌诊疗指南主要依据。
2007年开始，吴一龙在全国牵头30多家医院成立了中国肺癌胸部肿瘤协作组，每年启动5-6项临床试验，每年都有重磅文章发表。比如他们研究肺癌中最恶性和棘手的脑转移，即将公布成果：做完手术不要以为万事大吉，并提出随后的治疗策略。
吴一龙团队一直主要关注肺腺癌患者，他们往往是不吸烟的患者。现在还分析了200多个吸烟的肺癌病人，试图摸清他们的基因变化，收集数据已经完成，进入分析阶段，预计明后年第一批吸烟肺癌患者的基因分析结果将出炉。
和肺癌的交锋没有止境。小细胞肺癌，就是吴一龙的痛处。小细胞肺癌恶性程度最高、生长最快，5年生存率只有1%，对它的研究30多年来一点进步都没有。但吴一龙注意到，小细胞肺癌发病人数在比例上越来越少，过去占25%，现在大概只有10%-13%，已经下降一半。
吴一龙也有苦恼，一愁政府政策跟不上世界治疗的步伐，二愁人才。现在全世界最热的免疫治疗，“我们干着急，老是跟不上，国外早就批准，中国尚未起步，不是中国医生做不了，而是审批老不下来。”治疗落后的背后，就是众多肺癌病人失去求生机会。这些年吴一龙一直在搜寻生物信息学人才，这种人才能从众多的基因信息中发现有价值的线索和问题，但是生物信息学人才国内极少，国际上也少。
中国的肺癌面对着更复杂的因素。过去10年，中国肺癌发病率在增长，当下雾霾的加重，更令肺癌专科医生忧虑。欧美发达国家通过上世纪末的宣传教育、卫生政策制定以及戒烟行动，肺癌发病率和死亡率在下降，中国则相反。
负责实验室的张绪超介绍，发达国家90%的癌症病人都能进行基因检测，但是我国目前肺癌的基因检测率只有30%左右，也就是100个肺癌病人中只有30个有机会做检测。小城市基本没有这种检测能力，改变现状任重道远。
烟草是肺癌的高危因素，吴一龙是坚决的戒烟主义者，他的团队里没有一个人吸烟。烟草也是团队成员最担忧的因素。
8月15日晚，张绪超关上实验室的门走出伟伦楼，不禁感叹，就算是肺科病房外仍然有家属抽烟留下的烟味。“中国烟草的销售量仍然在增长之中”。
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精准医疗让“天价药”纳入医保
靶向药物也有一个致命弱点：昂贵。以一代药物易瑞沙为例，一名肺癌病人一个月用药费用高达1.5万元。如果是ALK基因融合的患者，一个月药费高达5.3万，一年就要60多万元。
“为什么这项让全球肺癌患者获益的成果，却因药费高昂，让国内很多患者望而却步？”吴一龙做了件与医生本职无关的工作，推动广州市医保给合适的肺癌患者提供“易瑞沙”和“特罗凯”这两种肺癌靶向药物的用药补贴，这在全国是第一次。
吴一龙与广州市医保局协商了整整两年。为了能得到社保局的认可，吴一龙甚至帮政府设计了医保结算的后台。因为有精准医疗为前提，特定基因变异的病人不需要吃别的药，所以吴一龙设置了一旦确定特定基因突变，开了特定靶向药，其他药就一个都不要开。终于在2010年促成价格不菲的“天价药”进入广州市医保系统，每月报销1.5万元左右，病人自付1000-2000元就能吃上对的药。广州市医保局测定发现这些病人比放开限制的病人还要节省费用。
目前已有多家三甲医院纳入试点，5年来共900多例广州病人享受到这一政策的好处。不过这项工作仍然有待政府进一步推进。在临床一线工作多年的杨衿记发现，虽然广州是最早试点，但国内一些城市如青岛、乌鲁木齐等已经跟进把这些靶向药物纳入医保。“有的城市还把5.3万元/月的ALK融合基因靶向药物克唑替尼纳入医保，本地政府仍然需要继续努力。”
同行评价
●完成国际上第一个证实肺癌靶向治疗疗效与EGFR突变相关的临床研究。结果发表于《新英格兰医学杂志》，迄今已他引2077次。前国际肺癌研究学会主席Shepherd撰写评述指出该研究是“肺癌研究史上少数的里程碑(landmark)研究之一，建立了EGFR突变型肺癌的治疗新标准”。
●开展了EGFR突变型肺癌患者靶向治疗的2项多中心随机对照临床试验(OPTIMAL与LuxLung6)，日本肺癌专家Mitsudomi在LancetOncol杂志撰文评述称：“中国的厄洛替尼试验获得13.1个月的无疾病进展令人惊喜……”。
●在一线治疗期间，对于EGFR突变患者，化疗间隔期行靶向治疗可显著延长患者的生存期，称为“相嵌序贯”靶向治疗方案。结果发表于LancetOncol(IF 24.72)。国际肺癌研究学会执行主席FredHirsch教授同期述评称“FASTACT2研究结果鼓舞人心”。
TA们是谁
吴一龙团队
吴一龙：中国临床肿瘤学会主任委员、国际肺癌研究会领导成员、国际分期委员会委员、广东省肺癌研究所所长。领衔设计实施临床试验、成果推广，负责肺癌分子变异图谱建立、IPASS、LU X -LU N G 6等临床试验的设计执行，个体化靶向治疗模式的建立、耐药机制研究和对策、主持制定《中国肺癌临床指南》和《原发性肺癌诊疗规范》。
周清：主要参与临床试验、定量突变与疗效研究。
张绪超：主要参与分子诊断平台及技术建立与推广。
钟文昭：主要参与中国EG FR突变分析及耐药机制。
杨衿记：主要参与IPASS、OP-TIMAL等临床试验及A LK变异的转化性研究。
最新成果
●发现耐药新机制，并命名为“EGFR突变丰度”和“混合疗效”，建立了3种耐药模型和相应的治疗对策。
●第二代EGFR分子靶向药物阿法替尼比化疗显著地提高了EGFR基因突变型晚期肺癌患者的疗效和生活质量，并对一部分少见的EGFR基因突变型肺癌也有疗效。
●EGFR/ALK双驱动基因阳性肺癌对分子靶向药物的疗效机制研究，初步阐明了受体磷酸化水平可能与分子靶向药物的疗效相关。
●治疗EGFR基因野生型晚期肺癌，二线单药化疗的客观疗效和生存期显著优于EGFR分子靶向药物(C TO N G 0806研究)。
●非吸烟者的癌症家族史和肺癌风险研究，揭示了遗传学因素对非吸烟者发生肺癌的重要性。

hiha

不知道阿发替尼现在是否也有仿药了？