BIBW 2992必读知识点，建议基因突变的大家都用一下（Tovok）（整理）

心是孤独的猎手

     Tovok^TM（BIBW-2992）是勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，口服有效。用荷瘤小鼠进行的研究显示，本品对某些肿瘤如鳞状细胞癌A-431、乳腺癌MDA—MB-453、胃癌NCL-N87及卵巢癌SK—OV-3的生长具有强效持久的抑制作用。
    来自LUX-Lung-2研究的数据显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者(61%)在接受BIBW2992治疗后，肿瘤显著缩小；接受BIBW2992治疗的伴有常见突变类型的患者发生肿瘤进展较晚(中位数约为14个月)、存活期较长(中位数为2年)。研究结果再次证实了BIBW2992在伴有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中显著的抗肿瘤活性。
    BIBW2992是以表皮生长因子受体(EGFR/HER1)和人类表皮受体2(HER2)受体酪氨酸激酶为治疗靶位的新一代小分子药物。其可以不可逆地与相应受体结合从而发挥作用，这是BIBW2992的独特之处在于，也是现有同类药物所不具备的特性。





易瑞沙耐药后的选择-BIBW2992
    它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼（特罗凯）及吉非替尼（易瑞沙）作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据，该药在2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。2008年开始在我国大城市多家医院进行了国际多中心Ⅲ期临床试验，研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC。




EGFR抑制剂--
    通过与EGFR细胞内结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR，选择性抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底切断异常的酪氨酸激酶的信号转导，从而阻断EGF诱导的肿瘤细胞的生长、促进浸润及转移，促进凋亡，同时抗血管生成。




可逆性抑制剂--：
     抑制剂和酪氨酸激酶形成复合物，抑制酶活性；但在一定条件下抑制剂与酶可以解离（分开），酶又恢复活性。
耐药---：
      研究显示，在肿瘤组织中EGFR的T790M突变，再加上外显子19缺失突变，是造成易瑞沙、特罗凯耐药的主要原因之一。




不可逆EGFR抑制剂--：
    与可逆性可逆性抑制剂不同的是，不可逆的EGFR抑制剂与EGFR的ATP结合位点永久性结合。许多临床前研究表明，不可逆抑制剂可对抗EGFR的T790M突变。虽然T790M突变引起对可逆性抑制剂（即厄洛替尼、吉非替尼）产生耐药的机制目前尚不清楚，但基于分子结构模型研究，假定T790M突变引起空间位阻，会阻止厄洛替尼和吉非替尼与之结合。不过，从最近的研究数据显示，T790M突变引起耐药是通过提高与ATP结合的亲和力，从而减少可逆性抑制剂效力。无论是何种机制，不可逆抑制剂的永久结合克服了T790M突变引起的耐药。此外，临床前研究表明，与可逆性抑制剂相比，不可逆性抑制剂耐药的发生频率较小。不可逆抑制剂可以抑制EGFR受体家族的多个成员。这种并发的活性，特别是针对EGFR及HER–2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果。

   

    BIBW 2992是一种苯胺喹唑啉类药物，能够不可逆的结合EGFR和HER-2，抑制肿瘤细胞内EGFR和HER-2蛋白激酶活性，包括对厄洛替尼耐药的异构体（例如T790M）。




不可逆酪氨酸激酶抑制剂——潜在的解决可逆性抑制剂耐药之路
   

    研究提示T790M通过引起EGFR空间构像改变、增加EGFR和ATP的亲和力从而削弱Gefitinib/Erlotinib和EGFR-TK区域的结合能力。目前多种第二代EGFR-TK1——不可逆性酪氨酸激酶抑制剂（HKI-272,EKB-569,CI-1033和BIBW 2992）正逐渐被推向临床，体内和体外的证据都在不断积累。不可逆转的小分子表皮生长因子受体抑制剂共价键结合于EGFR催化域ATP 结合位点边缘的cyc-797，从而药物浓度大幅升高并提供持续的封锁效应，因此能进一步增强对肿瘤细胞的抑制。由于它和EGFR结合的方式异于传统TK1点非共价结合，在某些耐药机制如T790M突变存在的情况下仍保持活性。


   

    可逆抑制剂和不可逆抑制剂与EGFR的结合位点是一样的，只是易瑞沙是结合以后又可以解离下来，EGFR又可以发挥功能。而不可逆抑制剂结合后就死死抓住不下来了，那就把被结合的这一个EGFR分子彻底报销了。当然，细胞还会在EGFR基因的指导下合成新的EFGR蛋白质。
      

   

    易瑞沙耐药是因为EGFR的第790位氨基酸发生T（苏氨酸）被 M（甲硫氨酸）置换突变，使得蛋白质构象改变，变得不容易与易瑞沙结合了，或者使得EGFR更容易与ATP结合难与易瑞沙结合（竞争性抑制）。研究显示，BIBW2992类可以与T790M突变了的EGFR结合，所以说它是易瑞沙耐药后的一种选择。对易瑞沙没有产生耐药的病人，用过不可逆抑制剂后再用易瑞沙，只要BIBW2992没有诱导EGFR突变、导致蛋白质结构改变（对BIBW2992耐药），应该没有影响。




---可逆不可逆结合：
   易瑞沙、特罗凯与EGFR非共价结合，结合得不紧，所以是可逆性结合。
   BIBW2292等与EGFR共价结合，结合得紧，所以是不可逆性结合。




--- BIBW2292耐药后是否对易瑞沙还有效：
    就我的有限的知识推测：
    1、如果你已经对易瑞沙产生耐药了，再用BIBW2292有效。但用过BIBW2292后再用已经产生耐药的易瑞沙可能肯定无效。因为BIBW2292不能修复突变了的EGFR基因。可是，关键是本论坛的主流指导思想是轮换着吃、不要等到耐药再换药啊。
    2. 假设BIBW2292耐药是诱导了EGFR突变---目前的主流、公认耐药机制。肯定也不会恰恰是Ｔ７９０Ｍ突变啊。这种可能性太小了。怎么可以下结论说2292耐药就易瑞沙一定无用呢。他们二者的结合位点、结合方式不一样啊。






一份美国医院做的关于BIBW2992详细临床实验报告：


     剂量：一天10mg 至一天50mg不等。
     主要副作用：
     腹泻(64.2%)，恶心（9.4%），呕吐(11.3%)，皮疹（67.9%）和疲劳(7.5%）。
这些都通过适当的处理可以控制。73.6%的病人服药后有皮肤反应（主要是1级2级），包括67.9%的皮疹，15.1%的皮肤干燥，掌跖角化病（7.5%），痤疮样皮炎（7.5%）。其他的还有18.9%的粘膜发炎（1级到2级）。
    药剂最大剂量范围内的副作用是3级皮疹和因肺炎造成的呼吸困难（可逆的，停药可缓解）。二期临床试验的推荐最大耐受剂量是一天50mg.
    此外国内有报道说常见的副作用是"发热性斑丘疹"，1例病人30mg/天，出现间质性肺部病变，停药恢复

wenju123

有这么多靶向研发出来了，为何没有一个对长期服用的有效药研发出来呢？这个慢性药物至少10年甚至更长吧

hiha

学习、了解了。

水蛭

学习了，希望老天保佑2992对我妈有效！

沉默的鱼

学习了，谢

节节高

我家也 准备上2992，希望有用

dragonmosquito

受教了，谢谢！可是哪能买到呢？请再次赐教！

gz3qwzy1

2992易瑞沙耐药后一般一两个月就耐药了,是这样吗?

不知道要叫什么

家父特罗凯耐药，但T790，PI3K，KRAS在2014年7月检测均没有耐药——即搞不清楚怎么就耐药了。
所以，当时比较乐观，前几天复查，肝转移，就搞得很忙乱。
非T790等目前所知的原因导致耐药，换2992有效。
现在家父化疗中，先争取时间。
昨天纠结是否停用特罗凯，搞很晕。最后选择继续吃，即目前化疗+继续特罗凯。
比较突然，还没时间仔细学习论坛，望高手能给点指点意见。