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广州生物院克服非小细胞肺癌耐药研究取得新进展

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发表于 2013-11-29 08:31:02 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国四川宜宾
肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病,非小细胞肺癌(NSCLC)则占所有类型肺癌的85%以上。

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂易瑞沙(Gefinitib)和特罗凯(Erlotinib)等已在临床治疗非小细胞肺癌病人中获得巨大成功,但其耐药问题也日益突出,耐药的主要原因是EGFR T790M突变,约占耐药病人总数的50%。目前虽有第二代EGFR 非可逆抑制剂(Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等)进入临床试验,但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差,造成药物临床耐受剂量较低,在其最大耐受剂量(MTD)下,药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。多数临床试验也已被迫终止。

开发具有高特异性EGFR T790M突变体抑制剂已成为解决Gefitinib等药物临床耐药的一个重要策略,但进展缓慢。2009年,Nature杂志报道了第一个选择性EGFR T790M非可逆抑制剂WZ4002,但因为知识产权纠纷无法进一步开发;2012年,美国Clovis Oncology 公司才启动了其选择性的EGFRT790M突变体抑制剂CO-1686的I期临床研究,但该化合物选择性一般,仅为25倍[Kd(EGFRWT)/ Kd(EGFRL858R/T790M ) = 25]。

中科院广州生物医药与健康研究院丁克博士研究团队通过多年努力,成功设计和合成了Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one类化合物作为全新的特异性EGFR T790M抑制剂。代表性化合物3g对EGFRT790M/L858R 的Kd为2.6nM,其选择性高达120-240倍。进一步研究表明,化合物在较高浓度下对其它456激酶不产生明显抑制,是目前特异性最高的EGFR T790M突变体抑制剂之一。同时,3g也可有效地抑制携带EGFRL858R/T790M 突变的耐药性H1975肺癌细胞的增殖(IC50为86nM),而对携带EGFRWT的正常细胞不产生明显的抑制作用(IC50> 10mM)。

部分结果已在J. Med. Chem. (2013, 56,4738–4748) 和Angew. Chem. Int. Ed.(2013, 52, DOI: 10.1002/anie.201302313)等杂志在线发表。

点评

IC50 = 86 nM, 真的不怎么样啊! 还有你仅 in vitro, 连 in vivo 都还没有. 这样的早期试验物, 成千上万了. J med chem 离临床还远呢, 到了JCO了再来这儿也不晚  发表于 2013-11-30 13:45
有爱,就有奇迹!
 楼主| 发表于 2013-11-29 08:38:47 | 显示全部楼层 来自: 中国四川宜宾
姓名:        丁克        性别:        男
职务:                 职称:        研究员
学历:        博士        通讯地址:        广州萝岗区科学城开源大道190号
电话:                 邮政编码:        510530
传真:                 电子邮件:        ding_ke@gibh.ac.cn
有爱,就有奇迹!
发表于 2013-11-29 19:04:43 | 显示全部楼层 来自: 中国山东济南
楼主留下的地址,能够联系吗?若是服易耐药了,可以找丁博试用3G吗?安全性怎以样,有基本评价吗
有爱,就有奇迹!
发表于 2013-11-29 21:32:06 | 显示全部楼层 来自: 中国广东广州
我也想知道啊!
有爱,就有奇迹!
 楼主| 发表于 2013-11-30 16:17:46 | 显示全部楼层 来自: 中国四川宜宾
我有个同学在中科院工作,这消息是他告诉的,也登载在中科院杂志上,具体怎么一种情况,你们可以直接与丁博士联系。
有爱,就有奇迹!
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