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刚看到的一篇关于克药耐药后后续治疗的文章,大家共享,一起讨论

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发表于 2013-11-13 10:44:07 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国陕西咸阳
新型抑制剂治疗克唑替尼失败后 ALK阳性晚期NSCLC
作者:广东省人民医院 杨衿记 吴一龙 来源:中国医学论坛报 日期:2013-11-07

  ALK融合基因在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率约占3%~7%,ALK阳性晚期NSCLC患者对ALK抑制剂克唑替尼治疗有效,中位有效期约10个月。与其他分子靶向药物类似,克唑替尼治疗后患者不可避免地发生耐药,如何克服克唑替尼耐药性是临床上很棘手的难题。CH5424802是一种药效与特异性都更强的ALK抑制剂,有望克服ALK基因重排阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗后发生的耐药性。
  该项Ⅰ期剂量递增研究入组美国6家中心37例克唑替尼治疗后进展、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0~2分、确诊为ALK基因重排阳性的NSCLC患者,中枢神经系统(CNS)转移者入组前须接受相应的治疗。采用3+3研究设计,主要研究终点是剂量限制性毒性(DLT)。CH5424802口服,剂量分别为300 mg、460 mg、600 mg、760 mg和900 mg,1天2次,直至无临床获益。
  结果显示,递增至最大剂量900 mg时未观察到DLT,仅有1例患者因2度乏力须调整剂量。最常见的不良事件包括乏力、肌酸激酶(CPK)升高、肌痛、咳嗽、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、周围水肿和皮疹;3~4度毒性包括血清γ谷氨酰转肽酶(GGT)升高(3例)、中性粒细胞下降(2例),而低磷血症、高血糖、晕厥、肾功能衰竭和心包积液各占1例。在30例可评价疗效的患者中,研究者评判初步疗效为部分缓解(PR)率48%,疾病稳定(SD)率为34%。截至今年6月10日,27例患者仍在研究治疗中,中位无进展生存(PFS)期未达到。研究还证实了CH5424802对CNS病灶治疗3周后的早期疗效(图1)。目前数据显示,CH5424802单剂量半衰期约为22小时,曲线下面积(AUC)从300 mg至600 mg表现为剂量依赖性,随后给予多重剂量,在600 mg剂量时可能达到平台期。
  CH5424802是一种耐受性良好的ALK抑制剂,对克唑替尼治疗失败患者显示了前景诱人的抗肿瘤活性;对脑转移病灶也呈现快速而持久的疗效,有可能取代或延迟ALK阳性NSCLC患者的脑放射治疗。该项Ⅰ期临床研究在本届WCLC新闻发布会上被评为8项重大肺癌研究之一。
   点评:该项Ⅰ期试验显示CH5424802对克唑替尼治疗失败的NSCLC患者耐受性良好,初期疗效令人瞩目。尽管如此,应确定最佳的推荐剂量便于扩大入组下一个队列研究。既然该项研究入组的是克唑替尼治疗后发生耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者,就应该知道克唑替尼治疗后耐药的具体分子机制和分类,以便确定CH5424802克服克唑替尼耐药性的分子机理,更有益于CH5424802的个体化治疗。遗憾的是,该研究并没有描述入组37例患者克唑替尼耐药的分子类型。
  此外,CH5424802对脑转移病灶也显示快速而持久的疗效,但要想取代或延迟ALK阳性NSCLC患者的脑放射治疗,今后必须与全脑放疗进行头对头的随机对照研究。目前在临床肿瘤学临床实践中,大家一致强调“全程管理”的概念,对于ALK基因重排阳性晚期NSCLC患者来说,克唑替尼和化疗药物(含培美曲塞)是有效的,而CH5424802目前也能克服克唑替尼的耐药性。一方面,我们把这类疾病作为慢性病来处理的证据似乎越来越多,另一方面,如何合理有序地应用这三类药物,以便取得更好的疗效、更佳的生活质量和更长的生存期,也是我们未来面临的重要研究课题之一。

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 楼主| 发表于 2013-11-13 10:44:14 | 显示全部楼层 来自: 中国陕西咸阳
Crizotinib 耐 药 美 国 麻 省 总 医 院 的 盖 纳(Gainor) 分析了 34 例 ALK 阳性、crizotinib 耐药患者的分子变异, 发现在可用荧光原位杂交(FISH)技术评价的 28 例样 本中,ALK 仍保留断裂信号;ALK 激酶区域二次突变位 点(1151Tins、L1196M、G1202R、S1206Y、G1269A)占20.6%(7/34 例),L1196M 最常见(8.8%),未发现 KRAS和 EGFR 突变。
  ALK 耐药 本届大会在 ALK 靶点和耐药治疗策略 方 面 的 报 告 包 括 LDK378、CH5424802、AP26113 等 抑 制 剂 。 日 本 近 畿 大 学 中 川(Nakagawa)报 告 了 CH5424802 的Ⅰ/Ⅱ期研究,发现在 58 例未经 crizotinib 治 疗 的 ALK 变 异 肺 癌 中 ,客 观 有 效 率(ORR)高 达93.5%(2 例 CR),治 疗 有 效 持 续 时 间 可 能 超 过crizotinib 治疗患者的 10 个月。麻省总医院的肖(Shaw)报告了 LDK378 的疗效,在可 评 价 的 88 例 肺 癌 患 者 中 ,ORR 达 70%,其 中 64 例crizotinib 耐药患者的有效率也高达 73%,中位 PFS 期达8.6 个月,可见 LDK378 是对 ALK 耐药患者有效的二代 药物。
  科罗拉多大学癌症中心的凯米奇(Camidge)报告 了双靶点抑制剂 AP26113 的Ⅰ/Ⅱ期试验结果。该药靶 点为 ALK L1196M 及 EGFR T790M。在 37 例肺癌和 7 例其 他癌种中有 15 例 ALK 阳性,其中在 crizotinib 治疗的 12 例 ALK 阳性患者中,该药有效率达 67%(含 2 例 CR)。
  ALK 靶点检测 多伦多大学察奥(Tsao)等的 CALK 研 究 显 示 ,多 中 心 标 准 化 开 展 ALK 分 子 变 异 检 测 可 行。研究者采用标准化免疫组化(IHC)和 FISH 技术在12 家中心分析 22 例阳性
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 楼主| 发表于 2013-11-13 10:44:29 | 显示全部楼层 来自: 中国陕西咸阳
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