Lancet Oncol：在可经手术治疗的HER2阳性乳腺癌患者中拉帕替尼与曲妥珠单抗疗效相似

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Lancet Oncol：在可经手术治疗的HER2阳性乳腺癌患者中拉帕替尼与曲妥珠单抗疗效相似
2013-10-25
研究要点：

HER2阳性的乳腺癌女性患者，其出现疾病进展和死亡的风险较那些HER2阴性的患者高；
在化疗的基础上，辅以曲妥珠单抗进行新辅助治疗能显著改善HER2阳性的乳腺癌患者的预后；
对于曲妥珠单抗耐药的患者而言，采用拉帕替尼治疗具有相似的疗效。
在HER2阳性的可经手术治疗的乳腺癌患者中，我们比较了在多柔比星联合环磷酸胺治疗后，将新辅助化疗方案中的曲妥珠单抗替换成拉帕替尼，同时联合每周紫杉醇治疗，与另一种治疗方案——在多柔比星联合环磷酸胺治疗后，联合曲妥珠单抗和拉帕替尼，目的在于确定上述不同的治疗方案对患者是否具有双重HER2阻滞的作用。来自加拿大蒙特利尔大学医院的Robidoux A等设计了相关研究，并将其研究结果发表在Lancet Oncol 10月的在线期刊上。

本研究为开放式标签、随机3期临床研究，研究者所纳入的受试者为年龄在18岁及以上、ECOG一般状态分级为0或1，并且她们都是可以接受手术治疗的HER2阳性的乳腺癌患者。

每一名入组的受试者都接受4个疗程的标准治疗方案——第1天：多柔比星 60mg/kg2和环磷酰胺600mg/m2静脉应用，继之以四个疗程的紫杉醇治疗，在疗程的第1、8和15天按照80mg/m2的剂量静脉应用紫杉醇。

在每周接受紫杉醇治疗的同时，患者接受三种不同的治疗方案，一种是接受每周一次曲妥珠单抗治疗直至手术（负荷剂量4mg/kg，继之以2mg/kg静脉用药），另一种每天接受拉帕替尼治疗直至手术（每日1250mg口服），第三种是每周应用曲妥珠单抗联合拉帕替尼（每日750mg口服）治疗直至手术。

在手术之后，所有的患者都接受曲妥珠单抗治疗直至52周，以完成HER2靶向治疗。研究者按照1:1:1的比例进行中心化随机分组，并根据临床肿瘤的大小、淋巴结是否受累、激素受体状态和年龄进行分层。本研究的主要终点事件为乳腺组织的病理完全应答情况，研究者采用意向治疗分析法对研究结果进行分析。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00486668。

受试者的入组开始于2007年7月16日，结束于2011年6月30日，研究共纳入了529名女性乳腺癌患者。519名受试者存在病理应答。在曲妥珠单抗组的171名受试者中，93人为完全应答（52.5%），在拉帕替尼组的171名受试者中，91人为完全应答（53.2%），在曲妥珠单抗联合拉帕替尼组的171名受试者中，106人为完全应答（62.0%）。

最常见的3级和4级不良反应事件为中性粒细胞减少，在曲妥珠单抗组中为29人，其中5人为4级，在拉帕替尼组中为28人，其中8人为4级，在曲妥珠单抗联合拉帕替尼组中为29人，其中9人为4级；其次常见的是不良反应程度在3级的腹泻，在曲妥珠单抗组中为4人，在拉帕替尼组中为35人，在曲妥珠单抗联合拉帕替尼组中为46人。

研究者将纽约心功能分级为III级或IV级定义为具有症状的充血性心衰，在曲妥珠单抗组中为7人，在拉帕替尼组中为7人，在曲妥珠单抗联合拉帕替尼组中为1人。

本研究结果指出，对HER2阳性的可经手术治疗的乳腺癌患者而言，应用拉帕替尼来代替曲妥珠单抗，同时联合化疗，其所带来的高比例的完全病理应答与曲妥珠单抗治疗所带来的病理完全应答率相似。与单制剂HER2靶向治疗相比，联合HER2靶向治疗能产生更显著的病理完全应答率，这些发现与其他研究的结果一致。在辅助治疗设置环节我们还在进行研究以得到进一步的评价。

研究背景：

对于具有乳腺肿瘤体积较大并且又渴望进行保乳手术治疗的患者而言，新辅助治疗是乳房切除手术以外的另一个治疗选择，并且对于有适应症接受保乳治疗的患者而言，新辅助治疗也可以缩小手术切除的原发病灶的范围。NSABP B-18研究提示在手术前或手术后给予患者化疗对患者的预后不存在显著影响，而NSABP B-27研究提示在接受过新辅助治疗之后达到病理完全应答的患者其预后要优于那些在手术时仍有残余病变的患者。

最近，美国FDA和国际工作组合作进行了一项大型荟萃分析，共纳入了12993名患者，这些患者随机接受12种新辅助化疗方案，研究者长期随访了她们的无疾病生存期和总体生存率。结果提示，与那些具有残余侵袭性肿瘤病变的患者相比，达到病理完全应答的患者其预后得到改善，在无事件生存期HR为0.48（结果具有显著统计学意义），而总体生存率HR为0.36（结果具有显著统计学意义）。

新辅助治疗的设置同样提供了一个机会来评估在标准的系统治疗方案下患者所能获得的潜在改善可能，这有助于确定最能从治疗中获益的患者群体的特征。

对于HER2阳性的乳腺癌女性患者而言，其出现疾病进展和死亡的风险较那些HER2阴性的患者高。曲妥珠单抗能改善化疗在上述女性患者中的有效性。针对NSABP B-31和NCCTG N9831研究的一项联合分析指出，在HER2阳性的乳腺癌女性患者中，在经过多柔比星联合环磷酰胺，继之以紫杉醇治疗，在此基础上联合曲妥珠单抗治疗能改善患者的无疾病生存期达52%。

BCIRG 00611研究的结果也提示在多柔比星联合环磷酰胺治疗，继之以多西紫杉醇治疗，然后再辅以曲妥珠单抗治疗，这种治疗方案在改善无疾病生存期方面也有相似的效果。来自NOAH的研究提示与仅接受化疗的患者相比，那些应用了包含蒽环类药物和紫杉烷类药物的治疗之后，辅以曲妥珠单抗治疗能改善达到病理完全应答的患者的比例增高，前者为19%，后者为35%。病理完全应答率的改善与总体生存率的改善具有一定的联系。

基于这些研究的结果，在美国，对于HER2阳性的乳腺癌患者而言，多柔比星联合环磷酰胺，继之以紫杉烷类药物的治疗成为了标准的辅助或新辅助治疗方案。

在辅助治疗之后，有部分女性仍然会发展成对曲妥珠单抗治疗耐药，因此我们必须要找到一些新的通过不同机制靶向针对HER2的制剂。拉帕替尼是一种针对HER2和EGFR的双酪氨酸激酶抑制剂的口服小分子制剂，在基础研究中证实它与曲妥珠单抗为非交叉耐药，即使在接受过曲妥珠单抗治疗之后疾病仍有进展的女性中，拉帕替尼仍然显示出一定的治疗活性。

联合曲妥珠单抗和拉帕替尼的基础研究提示双重靶向治疗比单一靶向治疗更有效。在可以接受手术治疗的HER2阳性的乳腺癌女性患者中，在所选择的治疗方案（多柔比星联合环磷酰胺，继之以每周应用紫杉醇）的基础上，我们设计了三种不同的治疗组合方案（在上述方案的基础上进行曲妥珠单抗治疗、或是拉帕替尼治疗、或是同时联合曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗），目的在于评价上述不同治疗组合的有效性和安全性。

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信源地址：http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(13)70411-X/fulltext

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