依维莫司国内外研究比较探讨--讲者：北京肿瘤医院郭军教授

曲阜人

依维莫司国内外研究比较探讨

讲者：北京肿瘤医院郭军教授

2013年6月22日，北京国贸大厦3期，哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂依维莫司（飞尼妥®）上市会演讲。

依维莫司是目前上市的唯一口服mTOR抑制剂，也是目前中国唯一上市的用于治疗晚期肾癌的mTOR抑制剂。半衰期为30小时，每日口服１次，吸收迅速，无需根据年龄、性别、体重或肾功能进行调整。药物可以通过血脑屏障，可联合化疗、放疗使用，存在潜在的增敏作用。

回顾——依维莫司的研发历程

研究发现，mTOR是肾癌发生发展的重要靶点。在肿瘤细胞中，活化的mTOR促进肿瘤细胞的生长与增殖、营养代谢，并通过调控HIF蛋白合成，释放血管生成因子。

依维莫司直接且持续作用于mTOR靶点，发挥3重抗肿瘤作用：有效抑制肿瘤细胞的生长与增殖、营养代谢以及血管生成因子的生成和释放。同时，依维莫司作用于肿瘤血管内皮细胞内的mTOR靶位，有效抑制了新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长。

临床Ⅰ期的单药治疗研究表明，依维莫司每日10mg或每周70mg给药耐受性良好。依维莫司对p70S6K1的抑制效果表明，每日用药较每周用药效果更好，每日口服可持续抑制mTOR靶点。在安全范围内，依维莫司对mTOR的抑制作用呈剂量依赖性。因此，依维莫司10mg/d是单药治疗的最佳安全剂量。

Ⅱ期临床研究显示，依维莫司治疗可使70%的患者肿瘤缩小，50%的患者肿瘤缩小10%以上。患者中位PFS为11.17个月，中位OS为24.17个月。

现状——依维莫司对TKI治疗失败患者的国内外研究

近年来，国内外有关依维莫司的临床研究结果陆续发表，初步比较这些研究结果可以看出，依维莫司在亚洲患者中的疗效可能好于欧美患者（表1）。
全球多中心注册研究（RECORD-1研究）主要纳入既往接受过一线VEGFr-TKI治疗的患者，采用依维莫司二线治疗后，患者中位PFS达5.4个月，是安慰剂组（1.9个月）的近3倍，且所有亚组患者PFS均获益。老年患者分析显示，依维莫司使肾癌进展风险降低81%。总生存分析显示，依维莫司降低了45%的死亡风险。

在RECORD-1研究的日本亚组中，患者中位PFS达5.8个月。在中国台湾研究中，既往接受舒尼替尼和（或）索拉非尼的mRCC患者使用依维莫司治疗，中位PFS长达7.1个月，中位OS达20.7个月。中国大陆进行的多中心L2101注册研究也显示，一线TKI治疗失败的mRCC患者接受依维莫司治疗后PFS为6.9个月。此外，与TKI-TKI的毒性累积不同，TKI-mTOR方案的安全性数据良好，未发现使用依维莫司的中国患者有不同于欧美患者的特异的不良反应。

基于以上研究数据，依维莫司已被欧美3大权威指南（欧洲泌尿外科学会、NCCN、欧洲癌症治疗研究组织颁布的指南）一致以1类证据推荐为mRCC二线治疗的标准方案。

展望——依维莫司未来国内外研究方向

RECORD-4研究作为全球多中心开放性Ⅱ期临床研究，观察依维莫司作为mRCC二线治疗的疗效，随访直至开始三线治疗。EVERMORE研究为依维莫司一线治疗透明或非透明mRCC的Ⅱ期临床研究，正在进行中。此外，北京肿瘤医院对18例接受二线依维莫司治疗患者进行生物标志物分析，提示了生物标志物对依维莫司疗效的预测价值，更多大样本的研究结果值得期待。

文章来源：中国医学论坛报