晚期肾癌序贯治疗：TKI-mTOR-TKI模式--讲者：美国希望城综合癌症中心PalSumanta教授

曲阜人

晚期肾癌序贯治疗：TKI-mTOR-TKI模式

讲者：美国希望城综合癌症中心PalSumanta教授

2013年6月22日，北京国贸大厦3期，哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂依维莫司（飞尼妥®）上市会上演讲。

TKI-TKI、TKI-mTOR，哪个更佳？

AXIS研究纳入患者中有54%既往使用TKI，按照既往治疗分层分析显示，舒尼替尼治疗失败的患者接受阿昔替尼或索拉非尼治疗，PFS分别为4.8个月和3.4个月；不良反应方面，索拉非尼组手足综合征发生率达51%，阿昔替尼组高血压发生率为40%，两组腹泻发生率均超过50%。由此可见，TKI-TKI模式疗效有限且存在毒性累积。SWITCH研究对舒尼替尼-索拉非尼和索拉非尼-舒尼替尼序贯治疗进行评估，中期分析同样显示，两种序贯治疗的总体和严重不良反应发生率均较高。

大量TKI-mTOR序贯治疗的前瞻性研究（如RECORD-1、REACT、CHANGE等）均显示，既往TKI治疗失败的患者，采用mTOR抑制剂依维莫司治疗获益显著。Chen等在舒尼替尼治疗失败的患者中比较了依维莫司、索拉非尼、替西罗莫司二线治疗的疗效，多因素分析显示，依维莫司治疗失败的风险低于索拉非尼。在2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布的一项评估二线靶向治疗疗效的研究也显示，与索拉非尼相比，依维莫司治疗可获得更长的OS（18.6个月对13.1个月，P=0.0469）。北美对纳入2100名患者的多项序贯靶向治疗研究的回顾性分析结果也显示，接受二线依维莫司治疗者可以获得更长的OS：从舒尼替尼转为依维莫司治疗，中位OS最长，为43.3个月（表2）。以上3项研究结果说明，TKI-mTOR序贯治疗的数据可能好于TKI-TKI模式。

TKI-mTOR-TKI序贯治疗证据确凿

美国三线治疗回顾性研究显示，多数医生倾向于将VEGFrTKI-mTOR-VEGFrTKI作为理想的序贯治疗方案。这主要归因于TKI-mTOR-TKI序贯疗法已积累了确凿的临床研究证据（表3）。并且无论一线TKI与三线TKI是否相同，三线治疗都有效，mTOR抑制剂依维莫司的二线治疗可使一线TKI治疗获得“复敏”机会，使三线TKI治疗成为可能。其三线治疗的总体疗效为：累计中位PFS为21.9~33.4个月，累计中位OS为29.1~38.7个月。交替使用作用机制不同的TKI和mTOR抑制剂有利于调整肿瘤的微环境，且两者毒性特征的不同可减少类效应毒性的持续时间和严重性。

对于TKI-mTOR-TKI模式中三线治疗选择，口服FGFrTKI多维替尼在Ⅱ期临床研究中已显示很好疗效：既往接受VEGFrTKI-mTOR治疗者使用多维替尼，中位PFS为5.45个月，中位OS为11.8个月，常见3级不良反应为虚弱、疲乏和腹泻，且发生率较低。VEGFrTKI-mTOR治疗失败后，三线多维替尼与索拉非尼头对头Ⅲ期临床研究结果将在今年9月举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布。相信在不久的将来，多维替尼将引领VEGFrTKI-mTOR-FGFrTKI序贯治疗新模式。

总之，TKI-mTOR序贯治疗的有效性数据可能好于TKI-TKI序贯治疗，且安全性不存在TKI-TKI序贯疗法的毒性累积问题；VEGFrTKI-mTOR-VEGFrTKI序贯治疗证据确凿，无论一线TKI与三线TKI是否相同，二线mTOR抑制剂的治疗都可使三线TKI“复敏”。多维替尼是一种很有前景的FGFrTKI，可能引领VEGFrTKI-mTOR-FGFrTKI序贯治疗新选择。（文航）[6121001]

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FGFrTKI抑制剂的已知药物有BIBFR1120,Brivanib,Lenalidomide(雷度利胺)，现在又多了一个多维替尼。而VEGFrTKI-mTOR-FGFrTKI序贯治疗的研究回顾，验证了憨 豆先生的靶向药轮换服用法的客观性。在癌症没有有效的根治方法之前，靶向药组合服用的研究，或许会为攻克癌症走出一条权宜之路。这个依维莫司是MTOR抑制剂，与TKI的组合比任意的选择多了一个实证