ALK阳性 母亲肺粘液腺癌晚期治疗贴及肺粘液腺癌资料分享

chocolatelm

2013年4月初，发现连续咳嗽，医院胸片显示大叶状弥漫，双肺占位；结核医院排除结核病菌可能(痰中未检出结核病菌，CEA指标808；
2013年4月19日，入住大连五院胸科专科医院，结合CT、胸片、CEA指标（812），临床诊断肺癌；
2013年4月26日，胸腔镜微创，取活检病理，病理诊断原发性肺粘液腺癌，分期m1a；
2013年5月20日-6月1日，多西他赛+顺铂第一疗程，后按CT评估基本稳定，CEA下降至692左右；
2013年6月13日-6月26日，多西他赛+顺铂第二疗程，CEA下降至388，CT评估基本稳定；6月6日EGFR基因检测结果EGFR 18-21点未突变，K-RAS未突变；
2013年7月1日-7月28日，在家试仿版易瑞沙，然后去医院评估，CT有进展，证实EGFR检测结果准确、野生型无效，CEA上至589左右；
2013年7月29日-8月13日，换培美曲塞+顺铂方案第三疗；
2013年8月26日-9月4日，培美曲塞+顺铂第四疗程，CT评估略有进展，CEA 521；
2013年9月24日，培美+顺铂第五疗程，维持治疗，CEA 604，估计还是缓慢进展。
这是完成5个疗程化疗的CT影像

期间9月17日到辽宁省肿瘤医院，做ALK基因检测，检测方法为PCR试剂盒，9月27日得到答复，检测到ALK与EML-4融合基因，接下来准备服用靶向药克唑替尼。

完成5个化疗后，并没有取得较好的化疗效果，始终缓慢进展；后经和大量ALK粘液腺病友沟通，ALK粘液腺化疗效果都不好，培美大多无效，可能和其独特的病理形态有关；妈妈体重稳定，吃饭正常，病症为短咳、气短、不时咳白色粘稠泡沫痰，精神状态还可以。

肺原发粘液腺癌是肺腺癌的一个亚型，临床少见，结合51前辈的帖子和网上所搜集的帖子，个人发表下粗略的看法：
1、肺粘液腺癌，EGFR野生的可能性极大，石头前辈、阳光雨前辈、朱心怡前辈都是粘液腺性，口服EGFR之类的TKI无效，我妈也是；这样ALK的几率就加大了。
2、肺粘液腺癌，双肺转移几率大，从几位前辈的帖子和网上资料查询看肺粘液腺癌晚期都是双肺弥漫性占位，而远端发生转移率低（不能说绝对没有，因为有骨转移的病例），可能和这种类型的特质有关吧。
3、肺粘液腺癌，克唑替尼有效率大，从网上得到的资料，美国、中国都有这样的病例。

以上只是本人这段时间总结的粗略看法，不是绝对，希望对同种类型的病友有些帮助。

最亲的人罹患癌症对于每个家庭来说都是一场沉重打击，这主要是一场精神上的磨难，看着最爱我的妈妈被病魔折磨，背后数次落泪；想着也许在不久的将来便痛失母爱，会倍感无助，像生活上有根支柱崩塌；但人必须都得面对生老病死，经过这段时间的精神磨砺，只希望妈妈能少受痛苦，尽我最大力量让她好多点时间留在我身边……

在这里我还要感谢51奇迹、癌舞、ALK群的战友们、前辈们（石头前辈、阳光雨前辈、朱心怡、南竹大姐、小元大姐、活在当下、jaydad、冰孩、冬日姐等），感谢你们，给予我的帮助，让我可以获取知识、鼓励和方向，陪伴着妈妈和癌魔继续的战斗下去……


个体精确靶向治疗：
2013年10月25日正式开始服用克唑替尼。
服克头一星期粘痰大量、轻易咳出，依此判断明显有效，粘痰大量排除后阻塞性肺炎明显好转，血氧量上升，体感好转。
2013年11月18日，在正式服克25天后，CT复查病灶大量消散，克唑替尼效果明显，CEA527；
2013年12月18日，CT复查没发现明显病灶，CEA快速下降至185；

这是服用靶向药克唑替尼两个月后复查的CT影像
2014年1月14日，CT复查完全缓解，CEA下降至78；
2014年3月9日，CT复查稳定，CEA下降至20，开始增加脑核磁复查，发现垂体饱满；
2014年6月3日，CT复查稳定，CEA下降至7.99，脑核磁复查，垂体饱满；
2014年8月24日，CT复查稳定，CEA7.59，脑核磁复查，垂体饱满；
2014年12月2日，CT复查稳定，CEA下降至5.5，增强脑核磁复查，发现垂体饱满、少量卒中；

这是服用靶向药克唑替尼2014.12.03复查的CT影像
2015年3月8日，CT复查稳定，CEA稳定在5左右，增强脑核磁复查，较前片大致相仿；
2015年7月5日，CT复查稳定，CEA6.66，增强脑核磁复查，垂良性病变，较前片大致相仿；
2015年10月12日，CT复查稳定，CEA5.6，增强脑核磁复查，较前片大致相仿；
2016年3月22日，CT复查稳定，CEA6.6，增强脑核磁复查，对比老片（2014.3.9-2015.10.12）垂体高信号形态及大小无变化，考虑为饱满垂体后叶；
2016年7月18日，CT复查稳定，CEA6.2，对比老片（2016.3.23）垂体高信号形态及大小无变化，考虑为饱满垂体后叶；

chocolatelm

肺黏液性腺癌的研究进展 (转载)

原发性支气管肺癌是目前发病率增长最快也是最常见的恶性肿瘤，临床上分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。肺腺癌是原发性非小细胞肺癌中最常见的，也是组织学类型最多变的一个亚型。根据2004 年WHO 组织学分型规定，肺腺癌可分为混合型、腺泡样型、乳头状型、细支气管肺泡癌型、腺癌伴黏液分泌型以及一些变异型。肺黏液性腺癌（mucin-producing adenocarcinoma of the lung ，MPA ）属于肺腺癌的一种特殊亚型，其组织学特点是肿瘤内含有丰富的黏液，具有独特的临床病理特征和免疫表型。MPA 主要包括肺原发性印戒细胞性腺癌（primary signet-ring cell carcinoma ，SRCC ）、原发性肺腺癌伴黏液分泌（primary solid adenocarcinoma with mucin production ，SA ）、原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（primary mucinous bronchioloalveolar carcinoma ，M-BAC ）、原发性肺黏液（胶样）腺癌（primary mucinous“colloid”adenocarcinoma ， MCA ）等。由于MPA 发病率较低，临床上少见，人们对其仍缺乏深入了解。现就MPA 的流行病学、临床特征、诊断、鉴别诊断、治疗及预后的研究进展进行综述如下。
流行病学
MPA 是一组临床上较少见的肺部原发性恶性肿瘤，至今国际上没有确切的MPA 发病率统计，但其各亚型仍时有报道。原发性肺SRCC 约占肺癌的0.14% ～1.9% ，发病率差异较大因诊断标准尚未确立。原发性SA 报道相对较少，约占肺腺癌的4.8% 。原发性肺M-BAC ，又叫杯状细胞型腺癌，属于BAC 的特殊类型，约占全部BAC 的1/4 ，占肺腺癌的1% ～5% 。原发性肺黏液（胶样）腺癌MCA 属于发病率较低的一种亚型，约占肺部肿瘤的0.24% 。目前关于MPA 的病因及发病机制没有专门的深入研究，一般认为与普通型肺腺癌相同。
临床特征
MPA 的临床症状和影像学表现与肺腺癌的其他亚型相似，缺乏特异性表现。MPA 多见于中老年患者，但平均发病年龄可因不同亚型而有差异。与其他3 种亚型不同的是，SRCC 更倾向于年轻患者，且SRCC 细胞比例与发病年龄呈负相关，SRCC 成分≥70% 的肺SRCC 平均发病年龄为48 岁，SRCC 成分≤10% 的平均年龄为61.3 岁，与普通型腺癌患者的平均67 岁相比差异明显。肺腺癌一般以女性较多见，但据目前文献报道，MPA 的男女发病比例无明显差异。MPA 是否与吸烟有关目前尚不清楚，需大量的临床资料证实。
MPA 主要的影像学表现有结节影、肺实变影、多囊腔影、空洞影、毛玻璃影、气泡样透亮影、支气管充气征、小叶间隙增宽等。有研究显示，77.1% MPA 病例出现支气管充气征，75.0% 有毛玻璃影，75.0% 有含空气的实变影，68.8% 有小叶间隔增厚，45.8% 含中央小叶结节，39.6% 出现气道黏液堵塞。此外，SRCC 和SA 易形成实性的癌巢，CT 上多表现为结节团块影；M-BAC 在CT 上多表现为边缘不清的低密度灶，并且呈多灶性，常累及整个肺叶，常伴有支气管充气征和毛玻璃影；MCA 多表现为边界清楚、密度略低的结节状团块影，内含有丰富的胶质黏液物质。
诊断
目前MPA 的诊断方法无明显进展，MPA 早期无特异症状和体征，容易误诊，患者确诊时大多已属中晚期，其中一部分患者已错过手术治疗最佳时机。胸部CT 是目前应用最多且最有价值的影像学检查，具有结构显示清晰、病变诊断敏感性和特异性高等优点。PET/CT 可准确显示病灶、孤立性肺结节及可疑的病变区域，在确定临床分期有较高的价值；但PET/CT 在诊断MPA 有较大的局限性。因此，诊断MPA 时，胸部CT 明显优于PET/CT ，对于怀疑MPA 的患者不宜行PET/CT 。
MPA 的确诊主要依靠病理学检查。SRCC 是胞质内含丰富的黏液，黏液将细胞核挤到一侧胞膜下，形成“半月状”，核的偏位使细胞呈现出印戒样外观；SA 由片状的多角形细胞组成实性癌巢，缺乏腺泡、腺管和乳头状结构，但常有黏液出现，至少每2 个高倍视野下有5 个或更多的组织化学黏液染色阳性细胞（＞5 个细胞/10HPF ）；M-BAC 由胞浆淡染的、胞质含有丰富黏液、细胞核位于基底部的高柱状细胞构成，沿肺泡壁生长，且没有间质侵袭；MCA 癌组织呈界限不清的褐色或灰褐色、柔软、半透明似胶冻的瘤体组织，癌细胞产生的细胞外黏液在细胞外形成大小不等的黏液池（黏液湖），黏液湖周围衬覆高柱状细胞。根据以上独特的组织学特征，确诊MPA 并不困难。
鉴别诊断
MPA 是原发或转移与临床治疗选择及预后关系密切，因此，鉴别MPA 的原发部位十分重要。MPA 的组织学特征与转移性胃肠道腺癌极为相似，凭肉眼在形态学上鉴别较为困难，需要结合免疫组化检测免疫表型以鉴别。
黏蛋白（mucin ，MUC ）是一组由不同黏蛋白基因编码产生的高分子量、高度O- 糖基化的糖蛋白，它广泛存在于各类上皮细胞表面。MPA 常见MUC 表达，各亚型间MUC 表达有明显差异，因此，黏蛋白的表达差异有助于不同MPA 亚型之间的鉴别。
大量研究发现，甲状腺转录因子-1 （thyroid transcription factor-1 ，TTF-1 ）、细胞角蛋白-7 （cytokeratin-7 ，CK7 ）、细胞角蛋白-20 （CK20 ）有助于MPA 与转移性腺癌的鉴别。TTF-1 属于核转录因子NK-2 家族成员，在甲状腺、肺和前脑的发育过程中发挥重要作用，被认为是甲状腺和肺的特异性标志物，目前被广泛应用于原发性肺腺癌（TTF-1 ，+ ）与转移性腺癌（TTF-1 ，- ）的鉴别。研究发现 MPA 部分表达TTF-1 ，各亚型间阳性率差异明显，TTF-1 在SRCC 和SA 中高表达，而在M-BAC 和MCA 中呈低表达甚至出现阴性表达，而转移性胃肠道腺癌往往阴性表达。
CK7 是角蛋白家族（cytokeratin ）的一个亚型，分子量为54 KDa ，主要标记腺上皮和移行上皮，在肺呈阳性表达，而在胃肠道常呈阴性表达，因此也常用于肺癌（CK7+ ）与胃肠道肿瘤（CK7 - ）的鉴别。研究表明，原发性肺腺癌和MPA 各亚型均高表达CK7 （80% ～100% ），转移性腺癌阴性表达CK7 。
CK20 也是角蛋白家族（Cytokeratin ）- 个亚型，分布于上皮细胞的中间纤维丝，主要标记胃肠道腺上皮，也常用于鉴别肿瘤是否来源于胃肠道。CK20 在转移性腺癌成阳性表达，原发性肺腺癌呈阴性表达，但MPA 有部分阳性表达。因此，CK20 阳性表达并不能排除MPA 。
此外，CK5/6 和p63 被认为是鳞癌标志物，研究发现肺腺癌部分表达CK5/6 和p63 ，而MPA 阴性表达p63 ，部分表达CK5/6 ；鳞癌低表达CK7 ，高表达p63 。因此，结合CK5/6 和p63 的表达亦有助于与低分化鳞癌的鉴别。
综上发现，MPA 具有独特的免疫表型：MPA 高表达CK7 ，部分表达TTF-1 、CK20 ，而转移性胃肠道腺癌高表达CK20 ，而阴性表达CK7 和TTF-1 。结合上述结果，基本可以鉴别出肿瘤的原发部位，尤其是对于TTF-1 阴性表达的MPA 病例，CK7 的阳性表达有助于鉴别诊断，而CK20 有一定局限性。
治疗与预后
现有的MPA 治疗手段与肺腺癌相同，主要包括手术切除、化疗、放疗等。早期手术切除被认为是治愈MPA 的惟一方式，标准手术方式是肺叶切除术+ 系统性纵隔淋巴结清扫术。楔形切除治疗MCA ，同样可获得良好效果，这可能是由于MCA 与其他MPA 亚型的生物学特性不一致，但该报道病例数较少，尚待大样本的临床研究证实。随着胸腔镜技术（VATS ）的成熟，VATS 下肺叶切除术也可作为早期MPA 的选择之一。化疗是MPA 另一重要的治疗手段，目前尚没有专门针对MPA 的标准化疗方案，一般认为与肺腺癌相同，常用以铂类药物为基础的联合化疗方案，如TP 、GP 等。近年来K-ras 、表皮生长因子、血管内皮生长因子作为非小细胞肺癌的治疗靶点受到关注，部分靶向药物在延长患者生命、降低患者病痛等方面有较好的效果，但目前尚没有专门针对MPA 的相关研究。放疗在MPA 患者的治疗效果尚不清楚。MPA 不同亚型治疗方式略有不同。SRCC 和SA 由于恶性度高，易转移，争取手术完全切除是关键，术后一般辅以化疗。M-BAC 则视其病变情况而定，单肺多结节者，临床治疗以手术为主，辅以化疗或放疗；双肺弥漫或多结节，手术后预后差，以化疗和放疗综合治疗为主。MCA 恶性度相对较低，一般以手术治疗为主，术后可加或不加化疗。
MPA 的整体预后较其他亚型肺腺癌差，可能的原因是MPA 有更高的转移率，包括肺内转移、血行转移和淋巴转移等。MPA 预后因不同亚型而有差异。SRCC 恶性度高，血管、淋巴管浸润和淋巴结转移发生率高，容易转移至支气管周围淋巴结，亦可远距离转移，累及脑、骨及肝，预后差，手术完全性切除后易复发。SA 恶性度高，进展快，早期易发生血管、淋巴管浸润和淋巴结转移，预后差。这些生物学特性与SRCC 极为相似，这可能是因为两者具有相同的免疫表型，SA 成分也是影响预后的独立危险因素，手术治疗SA 的3 年生存率也仅为32.3% 。M-BAC 具有潜在多灶性生物学特性，即使是孤立结节，也容易通过气道扩散出现肺内转移，术后易复发。与普通型肺腺癌相比，M-BAC 的淋巴结转移率少，但肺内转移率更高，预后也更差，但相对好于SRCC 和SA 。MCA 不同于其他3 种亚型，其恶性度较低，肺内、血行、淋巴结转移少，不易远处转移，预后也更好。此外，部分影像学征象也与MPA 的预后有关，MPA 患者的胸部CT 上若出现中央小叶结节（centrilobular nodules ），则提示有更高的肺内转移可能，与无此表现的MPA 患者相比，预后更差。
由于黏液性肺腺癌临床少见，目前缺乏大样本量的临床资料分析，仍有许多问题尚待解决，比如MPA 的发病机制、独特的生物学特性及免疫表型原因、治疗方法的改进如靶向化疗药等。通过对文献的分析，我们发现虽然MPA 是肺腺癌的一种亚型，其临床症状及影像学表现与普通型肺腺癌相似，但MPA 具有独特的免疫学表型及生物学特性，整体预后也较普通型肺腺癌差，目前治疗手段效果仍不理想，需进一步探索以手术为主的综合治疗方法。MPA 各亚型之间预后也不尽相同，与普通型腺癌相比，预后较差的是SRCC 和SA ，其次是M-BAC ，MCA 预后则相对较好。
  文章转自 湖南省肿瘤医院 肿瘤新药治疗中心

chocolatelm

肺癌痛失手术机会 5年化疗不如克唑替尼短期口服  （转自好大夫：李亚醒主任）
全网发布：2013-08-15 22:45 发表者：李醒亚 (访问人次：7328)
    2013年5月，在一次学术会议上讨论了几例晚期肺癌，来自全国的部分肺癌专家对的诊治经过发表了意见。在此记录病例的诊治经过和专家的意见，以飨读者。点评是本人的观点，不妥之处，敬请读者批评指正。
一、病例1的诊治经过：
    患者刘**，男，现年63岁，健康状况良好。
    于2006年5月（7年前）体检时CT检查发现左下肺小结节（直径2cm），当时有轻咳和少量痰。于同年8月和10月做两次CT见结节没有明显变化，当时考虑“肺炎”。
    2007年7月复查：左下肺和左侧胸膜大小不等数个结节，遂在胸腔镜下活检，病理确诊为粘液腺癌。之后即开始GP方案化疗2周期，肿瘤大小没有变化，遂改用“特罗凯”5个月，病情没有明显变化。   
    2008年3月上呼吸道感染致呼吸困难，CT报“间质性肺炎”，合并心衰及I型呼衰，经糖皮质激素、抗生素、呼吸机辅助通气等积极治疗后渐好转。肿瘤已有所进展。2008年5月开始“培美曲塞和奥沙利铂”化疗4周期，疾病稳定。
    2008年10月—2012年8月，定期或不定期给予“培美曲塞”单药化疗（维持治疗）25个周期，化疗间隔28天到40天或60天。每次化疗后第5-10天低热。在这4年内，肺内肿瘤缓慢增大。
2012年9月初纤维支气管镜活检，诊断为腺癌，存在有意义的ALK基因易位。于2012年11月开始口服“克唑替尼”，1个月后肿瘤明显退缩，评价为部分缓解。目前正在治疗中。
二、主持人和专家的主要观点：
    患者失去及时诊断和手术治疗的机会，转移后疾病发展缓慢，为长期治疗提供重要条件。培养曲塞维持治疗应是持续到疾病进展（肿瘤直径增加20%以上），该患者长期使用是安全可耐受的，化疗间隔并不应拘泥于21天或28天重复，希望国内同行汇总维持化疗的实际情况，特别是就化疗周期的间隔达成一定的共识。
三、我的点评：
    1、有经验的放射科医师，通过薄层CT、增强扫描和后期重建能从影像上发现肺结节的特征，对鉴别肺内结节的良恶有很大的帮助。此例患者在2006年的三次CT扫描都没有做更多有益于鉴别的诊断工作。诊断困难时，可穿刺、胸腔下切除活检、叶、段或楔形切除。如大于1cm的实性结节，目前的共识是在术中做冰冻切片，根据病理检查结果做相应手术治疗。
    2、对早期患者（此例为IA期），手术切除的远期生存率很高，放疗也有不错的疗效。几乎所有早期肺癌不去治疗干预，5年内将全部死于肺癌。IA期术后的5年生存率为70%-80%，IB期为60%，IIA/IIB期为40%-50%，IIIA期（N2）术后的5年生存率为25%-30%。该患者痛失手术机会是治疗中的最大遗憾。
    3、目前很少有肺癌的高危人群接受诊断性筛查，国内也只有极少数人有条件在体检时做CT扫描。该患者是“贵族”有幸早期发现，但没有把握信这一机会。目前肺癌的低剂量CT筛查虽被认为能降低肺癌死亡率，但成效不大，也不经济实用。
    4、特罗凯和易瑞沙会引起间质性肺炎，吉西他滨（4%）和培美曲塞（4%）等多处化疗药物也会引起间质性肺炎、肺纤维化。此患者由于肿瘤进展缓慢，就给特罗凯较长时间的“治疗”机会，除了引起危及生命的严重不良反应外，并没有明显控制肿瘤的缓慢进展。从此可以看到，影像学检查在评价进展缓慢肿瘤中的局限性，如果结合血清肿瘤标志物的变化（前提是有CEA、CA125等的升高）有更及时全面地评估疗效，避免无效的治疗带来不必要的损失（医疗费用、治疗机会、治疗风险）。
    5、患者接受2年多的培美曲塞的联合和单药化疗，疾病在缓慢进展，也同样存在上述RECIST标准评价疗效的局限性。好在没有引起严重的不良反应，但要承担高昂的医疗费用。同时产生一种治疗似乎有效的错觉，让医生和患者在错误的道路上走得太远，让ALK易位的发现来得很晚。另外，长期治疗中没有去尝试紫杉醇类和长春瑞滨的效果。假设在确诊为肺癌到用克唑替尼之间的5年多时间里，不做治疗又会是什么样，难道特罗凯和长期的化疗真的起到了部分阻止肿瘤进展的作用？进展相对缓慢、影像评估疗效的敏感性差等造成了评价疗效的“灰色地带”，极大影响及时、正确的决策。
    6、真正有效的治疗是克唑替尼，1个月即显示出明显的疗效。在这里又一次显示出靶向治疗的“威力”，告诫我们获取肿瘤标本、驱动基因检测的重要性，这是个体化治疗的前提，发挥着重要的作用。以后肺癌靶向治疗的舞台上又多了一璀璨的明星。虽然有效，但最终还会有耐药发生。
    7、在2547例报道培美曲塞的不良反应中，有71例（2.79%）出现了发热。可能是药物热

这例病例是贵族，长期用力比泰，也是缓慢进展，觉得肺粘液腺癌，没有好的化疗药物可以控制，连原研的力比泰也是如此

chocolatelm

这例病例为肺粘液腺癌，在长达一年多的进展时间里，始终没有远端器官转移

524001498

我妈妈也是粘液腺癌

chocolatelm

524001498 发表于 2013-9-28 13:52
我妈妈也是粘液腺癌

是的我看到你在石头前辈的帖子里发言了，可以多交流

chocolatelm

这是有人在石头前辈的留言贴，外国病例，也是肺粘液腺性，这里我觉得很遗憾，石头前辈、阳光雨前辈、朱心怡前辈没尝试到克唑替尼带来的疗效。

chocolatelm

这例是肺粘液腺癌术后发现骨转