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非特异性细胞毒性的传统化疗药物(第一代抗癌药物)一般不具备分辨肿瘤和非恶性肿瘤细胞某些功能不同的特点,或者区分肿瘤的型类。相比之下,分子靶向治疗药物(第二代抗癌药物)通过合理的设计,和肿瘤的发生和发展的特定蛋白发生相互作用。这些药物多数是抑制酪氨酸蛋白激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)的表达和活性,受体酪氨酸蛋白激酶是细胞信号转导进行的关键信号酶,在生长因子调控细胞生长、发育与功能的过程中起着重要的生理作用。已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括:
Ⅰ.表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF) 受体;
Ⅱ.血小板生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)受体和巨噬细胞集落刺激生长因子(macrophage colony stimulating factor, M-CSF);
III.胰岛素和胰岛素样生长因子-1 (insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1)受体;
Ⅳ.神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 受体;
Ⅴ.成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF) 受体;
Ⅵ.血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)受体和肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF) 受体等。
超过90%的病例慢性髓性白血病BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶不正常,从而产生了一个独特的治疗药物酪氨酸蛋白激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(格力卫)。但是,实体瘤的病理更复杂,仅就单一的酪氨酸蛋白激酶异常情况很少,多数病理学原因是恶性肿瘤。除此之外,临床前实验和临床实验数据表明单靶点制剂单独给药治疗实体瘤,如曲妥珠单抗、厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗和西妥昔单抗治疗效果欠佳,因为实体肿瘤的发生一般拥有多个信号通道。因此,需要阻断一个以上的致癌或血管生成靶点的多靶点药物(第三代抗癌药物),以改善治疗效果。这可能针对性地结合传统的化疗药物来阻断一个以上的靶点。多靶点疗法的好处是减少病人给药的数量,也可以减少毒副作用。多靶点疗法可结合单靶点药物和传统的化疗,以使病人最大限度地受益。几个多靶点治疗药物,包括甲磺酸伊马替尼(格力卫),苹果酸舒尼替尼(索坦),甲苯磺酸索拉菲尼(多吉美),达沙替尼和Coxihbx™,目前用于治疗各种血液恶性肿瘤和实体瘤,包括GIST和晚期肾细胞癌(RCC)。同时越来越多的实验药物(见下表),也正在广泛地用于其他实体肿瘤临床试验中。Coxihbx™对下列靶点有明显疗效:VEGFR:血管内皮生长因子受体
PDGFR:血小板衍生生长因子
KIT: 干细胞生长因子
FGFR: 纤维母细胞生长因子受体
FLT3: fms样酪氨酸激酶-3
EGFR: 表皮生长因子受体
HER2: 人表皮生长因子受体2
RET: 神经胶质细胞衍生营养因子受体
RAF: 受体辅助因子
SRC: 磷酸化her 1/EGFR酶系
BCR-ABL:B细胞抗原受体介导抗原结合淋巴细胞 |
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