环加氧酶-2抑制剂Coxihbx™多靶点，多层次抑制癌症发展

Biolabs · 发表于 2013-7-8 16:31:12

本帖最后由 Biolabs 于 2013-7-11 06:48 编辑

Coxihbx™ 是深具潜力的环加氧酶-2 抑制剂，Coxihbx™ 能双重抑制花生四烯酸(AA) 生化途经——环氧化酶(COX) 、脂过氧化酶(LOX) 而表现抗炎活性;增强抗氧化酶活性。Coxihbx™具有诱导癌症细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成及转移以及诱导免疫细胞活性。更为引人注目的是, Coxihbx™没有传统环加氧酶-2 抑制剂的那些毒副作用。Coxihbx™以阿魏酰甲烷作为第一种组分，和能协同增强抗炎效果的第二种化合物并具有抗肿瘤活性的多糖—双芝多糖(PSK)组成。

阿魏酰甲烷具有广泛的生物和药理活性谱。已经表明显示出强效的抗炎、免疫调节、抗增殖、抗癌活性和保护细胞、组织免受多种损害机制。在人体多个系统，阿魏酰甲烷已被描述为一种强效的抗氧化剂和抗炎剂。大量体外和临床研究表明，阿魏酰甲烷可影响肿瘤发生、发展的各个阶段；抑制肿瘤的癌变，增值和转移。阿魏酰甲烷为一种非侵袭性植物药,通过多靶点，多层次，调节转录因子，细胞周期蛋白，细胞因子和趋化因子。多途径作用于肿瘤细胞。众多细胞试验和动物试验证明姜黄素具有明确的抗肿瘤活性，抗癌谱较广，毒副作用小，是一种具有广泛应用前景的新药。美国国家癌症研究院（NCI）已经将其列为第三代防癌药来进行研究。
在过去50年广泛的研究中，阿魏酰甲烷的抗肿瘤效果已在临床前癌症模型中证明，包括乳腺癌，大肠癌，头颈部癌，白血病，胃癌，肝癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，和多发性骨髓瘤。阿魏酰甲烷的抗癌潜力源于它能够抑制多种肿瘤细胞的增殖，同时下降调节转录因子NF-κB，AP-1和EGR-1，下调COX-2的表达，下调NOS，LOX，MMP-9，uPA的，肿瘤坏死因子，趋化因子，细胞表面粘附分子和细胞周期蛋白D1生长因子受体（EGFR和HER2）等;抑制c-Jun的N-末端激酶蛋白酪氨酸激酶和丝氨酸蛋白及苏氨酸激酶的活性。
药理学上已证实阿魏酰甲烷是安全的。阿魏酰甲烷己证明即使在高剂量水平下在动物研究和临床试验中都是非常安全的。给予大鼠5g/kg剂量灌胃，无不良影响，连续三代喂饲阿魏酰甲烷，未对大鼠表现出任何致畸性或致癌性;用阿魏酰甲烷进行长期毒性实验，用较大剂量给大鼠连续口服80天，对大鼠的进食量和生长发育均无影响，病理学检查证实体内各器官未见损伤性改变，说明阿魏酰甲烷在上述剂量下连续服用是安全的。人体临床表明给药12克/天的剂量未显毒性。
然而，阿魏酰甲烷难溶于水，在体外容易被氧化；在体内生物利用度低，在肠道吸收过程中发生转化，极少以原形吸收入血，目前也没有稳定性较好的药物剂型。口服的阿魏酰甲烷大部分在胃肠道内被代谢而失活，被吸收到血循环中的量很少，因此需要高剂量获得所需的血药浓度，以达到药物效力，最大化疗效。这为阿魏酰甲烷的临床应用，尤其在肿瘤治疗中的应用带来了一定的难度。
虽然各国正在努力提高生物利用度的阿魏酰甲烷通过开发使用各种药物传递系统（脂质体，纳米颗粒和磷脂），以及具有更高活性的衍生物的新配方。但是，这类增效剂并没有显示所需的药物利用价值。
Coxihbx™制剂中的第三代阿魏酰甲烷是药典级活性材料，在吸收和生物利用度上比市售阿魏酰甲烷﹑纳米/胡椒碱类阿魏酰甲烷高出7-10倍，具有有效的药物价值。

Biolabs · 发表于 2013-7-8 16:36:13

Coxihbx™抗肿瘤机制主要从诱发肿瘤细胞凋亡、阻断肿瘤细胞的生长信号传导通路和抑制肿瘤血管生成三方面来完成。

1 诱发肿瘤细胞凋亡

Coxihbx™诱导肿瘤细胞凋亡多数为经典性凋亡―细胞皱缩、染色质浓缩与断裂、DNA梯带及特异性18s、28s rRNA碎片。但在某些肿瘤细胞和T-淋巴细胞白血病（Jurkat细胞），即出现“非经典性”凋亡―DNA仅裂解成50～300kb的大分子片段，其原因与核内被称为“死亡底物”的多聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（PARP）未发生降解有关，PARP的降解是早期凋亡的标志。Coxihbx™能抑制胃癌KATO-III和结肠癌HCT-116细胞增殖并诱导凋亡，使HCT-116细胞的细胞周期停止于G 2 /M，免疫印迹结果显示两种细胞cyclin D、E水平下降，其诱导凋亡的机理是导致PARP断裂，激活caspase-8活性，启动Fas凋亡途径。Coxihbx™还能抑制4种野生型和4种p53突变型的黑色素瘤细胞，阻断NF-κB的细胞增殖过程，通过Fas/FasL途径诱导凋亡，由于黑色素瘤细胞包带有突变型p53基因，对传统的化疗有抗药性，Coxihbx™可克服这些细胞的抗药性，提供具有潜力的新疗法。Coxihbx™具有氧化强化剂的活性，它实际上通过氧原子团诱导DNA损伤，且这种作用可被亲脂性的抗氧化剂如α-生育酚所阻断。而在U937细胞系，Coxihbx™却抑制其凋亡。由此可见，Coxihbx™诱导肿瘤细胞凋亡这一作用可能具有选择性。Coxihbx™对线粒体功能的影响也不容忽视，通过线粒体CytC的释放和Coxihbx™途径的激活，Coxihbx™可诱导HL60细胞凋亡;诱导小鼠肝线粒体膜通透性增高，膜电位降低，ATP合成抑制。Coxihbx™通过激活HL60细胞线粒体途径的caspase-8、caspase-3、CytC、PARP的降解和BID断裂诱导凋亡。

2 阻断肿瘤细胞的生长信号传导通路

Coxihbx™能通过抑制蛋白激酶C（PKC）和蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，进而抑制c-myc、Bcl-2mRNA的表达而诱导细胞凋亡。Coxihbx™也可明显抑制佛波醇酯（PMA）、UV-C、γ-射线、TNF-α和钒酸钠对JNK的激活作用，这可能是其活性材料姜黄素具有抑制蛋白活性因子（activator proˉteinl，AP-1）和核因子（nuclear factor-κB，NF-κB）的活性，从而起到抗癌作用。近来发现，c-fos和c-jun的基因表达产物构成杂二聚体即AP-1，它是一个转录因子，该因子激活后，作用于基因的增强子上，启动靶基因的表达，从而调节细胞增殖、分化和凋亡相关基因的表达。Coxihbx™是AP-1和NF-κB的抑制剂。

3 抑制肿瘤血管生成

Coxihbx™具有抗肿瘤侵袭和抗肿瘤血管新生特征，它能抑制H-ras基因转染的高侵袭表型的人乳腺癌上皮细胞（H-ras MCF10A），下调基质金属蛋白酶MMP-2，从而抑制癌细胞转移。基质金属蛋白酶MMP-2是由11种酶组成的家族，能水解构成基底膜的所有成分和大部分基质成分，因此MMPs在癌的侵袭和转移中起重要作用。此外，血管内皮细胞生长因子（VEGF）在肿瘤的血管新生方面起十分重要的作用，VEGF强烈促进血管内皮细胞的增殖，增加血管的通透性，诱导肿瘤组织的新血管生成，有利于肿瘤细胞进入循环。50μmol/L Coxihbx™作用2h，就能降低HL60和Hela细胞内由c-Jun介导的VEGF的升高，使VEGF下降水平达75% 。Coxihbx™具有消炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化、降血脂等作用。Coxihbx™可明显抑制DMBA（二甲基苯蒽）对鼠伤寒沙门氏菌的诱变作用。通过比较研究认为，苯环上的羟基及双键在抗诱变和抗癌方面起重要作用。Coxihbx™的抗诱变作用是通过改变诱变物的代谢活性来实现的。Coxihbx™是铁催化的磷脂过氧化反应的抑制剂，能抑制铁催化大鼠脑匀浆和肝微粒体的脂质过氧化反应。光谱分析表明，Coxihbx™的这种抗氧化作用可能是由于姜黄素与铁螯合从而抑制了脂质过氧化反应。Coxihbx™能抗自由基介导的脂质过氧化反应。细胞的氧化状态在肿瘤的发展过程中起重要的作用，这是由于肿瘤启动子使细胞产生过多的被激活的氧或者细胞缺乏清除氧的能力，氧造成的DNA分子的氧化损伤是产生突变和癌的始发原因。

Biolabs · 发表于 2013-7-8 17:02:16

本帖最后由 Biolabs 于 2013-7-8 17:31 编辑

Coxihbx™作为药物治疗的用途：

Coxihbx™可用于治疗或预防COX-2制导的炎症性疾病，例如，但不限于，恶性实体肿瘤﹑白血病﹑淋巴瘤﹑阿尔茨海默症﹑阿狄森氏病﹑动脉粥样硬化﹑糖尿病（I型）/II型﹑关节炎/骨关节炎和类风湿性关节炎。

Coxihbx™用于治疗或抑制各种恶性肿瘤细胞的增殖，所述恶性肿瘤包括，但不限于，乳腺癌﹑结肠癌﹑肾细胞癌﹑肝细胞癌﹑T细胞白血病﹑B细胞淋巴瘤﹑急性粒细胞性白血病﹑基底细胞癌﹑黑色素瘤﹑前列腺癌﹑等。此外，本药物组合剂用于治疗或抑制肝细胞﹑上皮细胞﹑人血管内皮细胞（HVEC）﹑人血管平滑肌细胞（HVSMC）﹑破骨细胞﹑外周血单个核细胞（PBMC）和T淋巴细胞的增殖。

作为药物辅助治疗的用途：
Coxihbx™还用于辅助治疗或预防COX-2制导的炎症性疾病，例如，但不限于，恶性实体肿瘤﹑白血病﹑淋巴瘤﹑阿尔茨海默症﹑阿狄森氏病﹑动脉粥样硬化﹑糖尿病（I型）/II型﹑关节炎/骨关节炎和类风湿性关节炎。

作为药物联合治疗的用途：
Coxihbx™还用于联合治疗或预防COX-2制导的炎症性疾病，例如，但不限于，恶性实体肿瘤﹑白血病﹑淋巴瘤﹑阿尔茨海默症﹑阿狄森氏病﹑动脉粥样硬化﹑糖尿病（I型）/II型﹑关节炎/骨关节炎和类风湿性关节炎。优选的，用于恶性实体肿瘤﹑白血病﹑淋巴瘤的联合治疗。

更多植物抗癌药物已经开始进入市场，它们将改变目前化药单靶点治疗癌症的现状，而且将产生深刻的临床效应和社会效应！

芳爸加油 · 发表于 2013-7-9 20:55:31

肺癌应该也有效吧

Biolabs · 发表于 2013-7-10 07:41:43

Coxihbx™可抑制的癌细胞包括以下癌的细胞:皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌、淋巳瘤、白血病、食管癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、肝癌和前列腺癌等恶性肿瘤。

Biolabs · 发表于 2013-7-10 07:55:01

下列非限制性说明实施例描述了各种癌病和可用于Coxihbx™ 治疗途径，些实施例仅是用于说明目的。

肺癌

在组织学上，肺癌可分为非小细胞肺癌(如鳞状细胞癌(表皮样瘤)、腺癌、大细胞癌(大细胞回复较原始状态的(anaplastic ))等)和小细胞肺癌(燕麦细胞)。非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)具有不同的生物学特性，对化疗药的反应也不同，因此，这两类肺癌之间的化疗处方和放疗是不同的。

非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌是容易切除的位置情况下(I期和II期疾病)，手术是首选的治疗并能提供相对较好的治愈机会，但在晚期疾病情况下(IIIa 期或更严重)，肿瘤扩散到支气管肺淋巴结处的组织中，手术不能将肿瘤完全切除。在这种情况下，患者仅通过手术治愈的机会就大大减小了。当手术不能完全切除NSCLC 肿瘤的情况下，必须利用其它类型的治疗。
目前，放疗是控制不可切除的或不宜手术的NSCLC 的标准治疗方法。当将放疗与化疗联合时，观察到效果改善，但获得的结果是适度的，因此需要继续探索联合形式的改进方法。
放疗是基于向靶区域释放高剂量放射将会使肿瘤和正常组织中的生殖细胞死亡这样的原理，放射剂量方案一般用放射吸收剂量（拉德）、时间和分次定义，该剂量必须由肿瘤医师仔细确定。患者接受的放射量取决于多种因素，但两种最重要的因素是肿瘤部位与机体的其它重要结构或器官的关系和肿瘤扩散的程度。优选的对患者实施放疗的治疗过程是5-6 周的治疗方案，对患者施用的总剂量为50-60 Gy，每日单次剂量为1.8-2.0 Gy，每周治疗5天。Gy 是格雷(Gray) 的缩写，是指100 拉德的剂量。
然而，由于NSCLC 是一种系统性疾病，而放疗是一种局部治疗形式，因此作为单一疗法的放疗不可能治愈NSCLC，至少对于已经转移到治疗区域以外的那些肿瘤是如此。因此，使用放疗与其它形式的方案对于NSCLC 的治疗具有很大益处。
通常，使放疗暂时与化疗联合以提高治疗效果，有多种描述施用放疗和化疗的暂时性关系，下列实例是本领域普通技术人员已知的优选的治疗方案，仅用于举例说明而不是限制其它结合方式的使用。
"顺序" 治疗是指为了使化疗和/或Coxihbx™ COX-2 抑制剂、和/或放疗单独进行，分别在不同时间进行化疗和/或施用Coxihbx™ COX-2抑制剂和/或进行放疗。"同时"治疗是指在同一天进行进行化疗和/或施用Coxihbx™ COX-2抑制剂和/或进行放疗。最后，"交替"治疗是指在不进行化疗和/或施用Coxihbx™ COX-2 抑制剂的日子里（仅）进行放疗，据报道，晚期非小细胞肺癌对单独一种化疗药不产生有益反应，局限了用于晚期不宜手术癌症的有用疗法(J.of Clinicalαlcology，1. 10，pp. 829-838(1992))。
据显示，与单独一种药物治疗相比，使用联合化疗剂提高了NSCLC 的总体和完全反应率。Haskel CM: Chest. 99: 1325, 1991; Bakowski MT: Cancer Treat Rev 10: 159, 1983; Joss RA: Cancer Treat Rev 11 :205, 1984。
治疗NSCLC 的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2 抑制剂的联合与下列抗肿瘤剂的联合结合: 1) 异环磷酰胺，顺铂，依托泊苷; 2) 环磷酰胺，阿霉素，顺铂; 3) 异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷; 4) 博来霉素，依托泊苷，顺铂: 5) 异环磷酰胺，丝裂霉素，顺铂; 6) 顺铂，长春花碱; 7) 顺铂，长春地辛; 8) 丝裂霉素C ，长春花碱，顺铂; 9) 丝裂霉素C，长春地辛，顺铂; 10) 异环磷酰胺，依托泊苷; 11) 依托泊苷，顺铂; 12) 异环磷酰胺，丝裂霉素C; 13) 氟尿嘧啶，顺铂，长春花碱; 14) 卡铂，依托泊苷:或放疗。

Biolabs · 发表于 2013-7-10 07:57:18

小细胞肺癌

在全世界范围内所报道的肺癌中有约15-20%是小细胞肺(SCLC)。目前，SCLC 的治疗结合了多种模式的疗法，包括化疗、放疗和手术，对于全身性化疗，局部性或散播性SCLC 的反应速度一直是很高的，但是，原发肿瘤的顽固性和与淋巴节有关的肿瘤的顽固性使得将几种治疗形式整合来治疗SCLC。
最优选的治疗肺癌的方法是将治疗有效量的Coxihbx™ COX-2 抑制剂与下列抗肿瘤剂联合:长春新碱、顺铂、卡铂、环磷酰胺、表阿霉素(高剂量)、依托泊苷(VP-16) (静脉注射)、口服依托泊苷(VP-16) 、异环磷酰胺、替尼泊苷(VM-26)和阿霉素，可用于本发明的其他优选的单一化疗剂包括BCNU(卡莫司汀)、长春地辛、六甲基蜜胺(六甲蜜胺)、氨甲蝶呤、氮芥和CCNU(罗氮芥)。经研究已经表明具有抗SCLC 活性的其他化疗剂包括异丙铂(iroplatin)、吉西他滨、氯尼达明和紫杉酚。未显示出抗SCLC活性的单一化疗剂包括米托胍腙、丝裂霉素C、阿柔比星、地吖醌、比生群、阿糖胞苷、伊达比星、米托蒽醌、长春花碱、PCNU 和依索比星。
由一种药物化疗报道的不良结果导致使用联合化疗。
治疗NSCLC 的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2 抑制剂的联合与下列抗肿瘤剂的联合结合: 1) 依托泊苷(VP-16) ，顺铂; 2) 环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，依托泊苷(VP-16)]; 3) 环磷酰胺，阿霉素，长春新碱:4) 依托泊苷(VP-16) ，异环磷酰胺，顺铂; 5) 依托泊苷(VP-16)，卡铂; 6) 顺铂，长春新碱(oncovin)，阿霉素，依托泊苷。
此外，将放疗与优选的Coxihbx™ COX-2 抑制剂和/或全身性化疗联合治疗结合将会有效地增加SCLC 患者的反应速度，放疗的典型给药剂量是40-55 Gy，分成15-30 次，每周3 一7 次。放射的组织体积取决于几个因素，并且通常是治疗核与subcarnial 结，以及两侧(bialteral)纵隔(mdiastinal)结至胸部入口，并且对于原发性肿瘤则治疗至边缘的1.5-2.0 cm

Biolabs · 发表于 2013-7-10 08:00:23

联合治疗的其他实例列在下列例表中:

表1 联合治疗实例

COX2 抑制剂/代表性抗肿瘤药剂/适应征
Coxihbx™ 阿钠托唑乳腺癌
Coxihbx™ capecitabine 乳腺癌
Coxihbx™ 多西他奇乳腺癌
Coxihbx™ 吉西他滨乳腺癌，胰腺癌
Coxihbx™ 来曲唑乳腺癌
Coxihbx™ 甲地孕酮乳腺癌
Coxihbx™ 紫杉醇乳腺癌
Coxihbx™ 他莫昔芬乳腺癌
Coxihbx™ 托瑞米芬乳腺癌
Coxihbx™ 长春瑞宾乳腺癌，肺癌
Coxihbx™ 托泊替堪肺癌
Coxihbx™ 依托泊苷肺癌
Coxihbx™ 氟尿嘧啶结肠癌
Coxihbx™ 依立替康(CPT-l1) 结肠癌，膀胱癌
Coxihbx™ 视黄醛结肠癌
Coxihbx™ DMFO 结肠癌
Coxihbx™ 熊去氧胆酸结肠癌
Coxihbx™ 碳酸钙结肠癌
Coxihbx™ 硒结肠癌
Coxihbx™ 舒林酸砜结肠癌
Coxihbx™ 卡铂脑癌
Coxihbx™ 醋酸高舍瑞林植入剂前列腺癌
Coxihbx™ 顺铂
Coxihbx™ 酮康唑前列腺癌

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