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肿瘤治疗的十个关键步骤

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发表于 2013-7-8 15:56:59 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Biolabs 于 2013-7-8 17:15 编辑

肿瘤治疗的十个关键步骤

    癌症是失去正常调控机制而失控性生长的细胞。癌症可发生于任何器官中的任何组织。
   癌症是全世界一个主要的死亡原因。2008年的癌症死亡人数达760万(约占所有死亡人数的13%)。预计全世界癌症死亡人数将继续上升,到2030年将超过1310万。癌症的主要种类为:
    •        肺癌(137万例死亡)
    •        胃癌(73.6万例死亡)
    •        肝癌(69.5万例死亡)
    •        结肠直肠癌(60.8万例死亡)
    •        乳腺癌(45.8万例死亡)
    •        宫颈癌(27.5万例死亡)
    如果及早发现和接受治疗,可以降低癌症死亡率。
   
一个成功的治疗方案必须具备十个关键步骤(美国国家癌症研究院(NCI)美国癌症协会(ACS)):

    1.        肿瘤细胞群的分子生物学评估
    2.        制定个性化的治疗方案
    3.        循环肿瘤细胞检测
    4.        抑制环加氧酶-2(COX-2)
    5.        抑制ras癌基因的表达
    6.        纠正凝血功能异常
    7.        维持骨骼的完整性
    8.        抑制血管生成
    9.        抑制5-脂氧合酶(5-LOX)
   10. 抑制肿瘤转移
   
实施上述十个关键步骤将有益于:
1.帮助医生确定每个独特的癌症案例时使用哪些治疗手段患者最为适应,治疗效果最为有效;   
2.从药物基因組学和营养基因組学角度选择最佳的药物和细胞营养组合;   
3.获得一个更详尽的预后分析,帮助医生在运用治疗手段,药物剂量等方面做出明智的决策,并可预告知病人在接受治疗过程中其健康状态的相关问题;
4.告知患者治疗过程中一些潜在的副作用,以及采取何种相应的措施来最大限度地降低风险。
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发表于 2014-3-11 01:14:57 | 显示全部楼层
十分感谢分享,虽然不能完全看懂,但只少可以在治疗过程中加以重视。
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 楼主| 发表于 2013-7-8 15:58:25 | 显示全部楼层
本帖最后由 Biolabs 于 2013-7-8 16:06 编辑

第一步骤:肿瘤细胞群的分子生物学评估

    早期恶性肿瘤是否能及时发现、诊断和治疗取决于所使用的方法。分子生物学的最新进展为恶性肿瘤的发现、诊断和治疗开辟了几条新的途径。虽然这些新途径尚在研究过程中,但是前景是十分光明的。这些新检测方法能发现细胞的微妙变化,能更早发现恶性肿瘤。这样的新技术还有助于治疗方案的拟定,这些治疗方案是根据患者的个体差异而拟定的。如果及早发现和接受治疗,可以降低癌症死亡率。癌症及早发现有两个组成部分:
    早期诊断
    注意早期体征和症状(例如对宫颈癌、乳腺癌、结肠直肠癌和口腔癌),以便在疾病进入晚期之前早日诊断和治疗。早期诊断规划尤其适用于资源缺乏的环境,因为在缺乏资源的环境中没有筛检,而且大多数病人在很晚阶段才得到诊断。
    筛查
    癌症筛查提供决定患癌的可能性。它们可减少癌症死亡数:早期发现癌症,在它转移之前就能予以治疗。筛查通常不能肯定是否患癌,检查结果通过进一步检查和实验肯定或否定。一但发现癌症的迹象,更精确的后续检验,或使用侵入性手术取得组织切片以确定筛检结果则是必要的。
    确定癌症的类型也是完全必需的。当发现癌症后,有关分期的检查有助于确定癌症的位置、大小、它附近的结构、和转移到身体的其他部位。分期是判断有无治愈可能的关键。明确分期使医生能拟定出明智的、有计划的治疗方案和判定预后。
    病程分期
目前最为广泛采用的分期方式是经由美国癌症联合委员会 (American Joint Committee on Cancer,AJCC)所订定的,癌症分期主要依据几个主要原则:
    •        肿瘤产生的部位
    •        肿瘤的大小以及数目
    •        淋巴结是否被侵入以及周边淋巴结被侵入的情形
    •        远端转移的发生与否
     综合以上的原则建立起来的肿瘤分期系统又称为TNM分期系统,这样的分期又可因检验的方式不同细分为临床分期法 (clinical staging,cTNM)、外科分期法 (surgical staging,sTNM)与病理分期法 (pathological staging,pTNM)。一般所采用的都是TNM分期,如果病患进行手术,手术的检查得到的分期结果就是外科分期法,若是手术切下的标本经病理医师判定,其结果则为病理分期法。这些分期方式的定义均由美国癌症联合委员会和国际对抗癌症联盟 (International Union Against Cancer,UICC)共同维持并更新。
   
T分期(Tumor Developement)代表肿瘤的发展程度可分为:
    •        TX 无法找到原发性肿瘤或定义分期
    •        T0 没有原发性肿瘤的存在
    •        Tis 原位癌
    •        T1-T4 根据肿瘤大小及生长扩散情形
   
     N分期(Nymph Affect)表示依照淋巴结受到的影响情况分成:
    •        NX 无法确定淋巴结影响分期
    •        N0 无局部淋巴结转移的癌细胞
    •        N1-N3 淋巴结转移的情形

     M分期(Migration)则是根据远端转移的情形分成:
    •        MX 无法确定远端转移的分期
    •        M0 没有远端转移发生
    •        M1 已产生远端转移

而根据癌症发展的程度,又可分为零、一、二、三、四期等,及早期与晚期,通常零到一期算是早期,但在不同癌症中每期的定义和治疗方法都有所不同,确实的分期仍应参考美国癌症联合委员会的定义。
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 楼主| 发表于 2013-7-8 15:58:53 | 显示全部楼层
第二步骤:制定个性化的治疗方案

    要使每一个治疗方案获得最大的治疗效果,医患双方都必须充分认识到每个癌症案例的复杂性和多面性,由此制定出独特和适应的治疗方案。可悲的是,不少医疗机构大多数采用笼统的“一刀切”策略,这种治疗方案剥夺了许多患者获得成功治疗的机会。
    肿瘤治疗的方法繁多,造成这种情况的因素是多种多样的,如患者的肿瘤类型、部位、严重性、以及患者健康状态。治疗方案的设计有:直接杀死肿瘤细胞或切除肿瘤细胞;通过剥夺细胞分裂所需信号或刺激机体自身的免疫防卫机制,导致肿瘤细胞最终死亡。
    根据治疗目的和原理,治疗可分为不同类型。不同类型的治疗常常联合使用,可同时进行,也可“序贯”进行。之后将介绍一些最常使用的治疗方法以及多种治疗的安排顺序。但是,最后使用什么方法和应该怎样安排治疗的顺序,均由医师和患者共同商量决定。
    外科手术: 常是许多实体肿瘤的首选治疗方案。早期发现的肿瘤,可通过手术切除所有的肿瘤细胞,使患者得到治愈。良性肿瘤也可通过手术切除。
    放射治疗: 可与手术和/或药物治疗联合使用。放射治疗目的是利用高能放射线破坏肿瘤细胞,起到直接杀死肿瘤细胞的作用。
    化学治疗:化学治疗(简称“化疗”)是指肿瘤的药物治疗。治疗肿瘤的各种各样药物一般是通过杀伤分裂期细胞而起作用的。由于肿瘤细胞失去了许多正常细胞所具有的调节功能,所以它们会持续不断地分裂,而正常细胞则不能。肿瘤细胞的这种特性使它们对细胞毒性药物敏感。
    化疗药物通过不同方式导致细胞死亡。有些药物是从自然生长植物中提取出来的物质,有些是人工合成的化合物。下面将简要介绍几种不同类型的化疗药物:
    抗代谢药物:干扰细胞内的生物分子(包括组成 DNA的基本单位核苷酸nucleotides)形成。这类药物最终会影响到DNA 复制,影响到细胞分裂。
    基因毒性药物:直接损伤DNA;干扰DNA 复制,影响细胞分裂。
    纺锤体抑制剂:干扰细胞骨架,阻止正常的细胞分裂,使一个细胞不能分裂为两个细胞。
    其它化疗药物;抑制细胞分裂的机制不同于上述三类。
    激素治疗: 用激素类药物阻断肿瘤细胞继续生长与分裂的信号,达到阻止肿瘤细胞生长的目的。
    特异性抑制剂:是一类比较新的肿瘤药物。作用机制是将特异性蛋白质和所产生的特异性过程作为这类药物的进攻靶标。这些“蛋白质”和“过程”主要局限在肿瘤细胞内;或在肿瘤细胞中占优势。
    抗体: 抗体治疗是将肿瘤细胞作为抗体的靶细胞。虽然抗体是机体内自然产生的一种蛋白质,但是治疗肿瘤的抗体是生产出来作为药物使用的。抗体可通过不同机制发挥作用,如通过剥夺肿瘤细胞所需的信号或者通过导致肿瘤细胞直接死亡。抗体具有特异性,所以抗体被认为是一种特异性抑制剂。
    生物反应调节剂(BRM): 这种治疗是使用机体内自然产生的正常蛋白质来刺激机体的防卫机制以对抗肿瘤。
    疫苗: 使用肿瘤疫苗的目的是刺激机体的防卫机制以对抗肿瘤。疫苗通常含有蛋白质,这些蛋白质能在肿瘤细胞上找到,或由肿瘤细胞产生。使用这类型蛋白质能提高机体对抗肿瘤细胞的反应。
    通常是多个药联合运用。联合化疗的合理性是用作用于细胞代谢过程中不同环节的药物,所以提高了杀灭更多癌细胞的可能性。另外,化疗毒副作用在不同毒性药物联合运用时可能减少,因为每一药物比单独运用时剂量少。最后,不同特点的药物有时被联合运用。比如,杀伤癌细胞的药物可与刺激机体抗癌免疫系统的药物(生物反应调节剂)联合运用。另外,需要精确分析以确定患者肿瘤细胞对化疗药物的敏感性或抗性。
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 楼主| 发表于 2013-7-8 15:59:39 | 显示全部楼层
第三步骤:循环肿瘤细胞检测(CTC tests)

    目前,临床肿瘤分型主要依据的指标包括:肿瘤本身的大小,有无浸润生长,有无转移的证据以及血清肿瘤标志物.这些指数通过影像学方法进行检测并获得.现在最常用的影像学检查手段包括超声、计算机断层显像、核磁共振显像和正电子发射断层显像等。但即使是其中最先进准确的影像检测方法,肿瘤检出直径至少也要在2 cm—3 cm,即小于该直径范围的病灶通过影像学检查往往不能被发现.
    另外,肿瘤发生转移的早期,循环肿瘤细胞就可以沿循环系统种植于远处器官,逐渐形成转移灶.但是使用现有的,常规的,经验性的诊断手段却无法"看到"这样的转移过程.与此同时,内科医师不但需要更为准确的用于肿瘤本身性质评估的数据,更需要可以更加精准地评价治疗手段的准确性,有效性的参数。
    很多研究已经证明,应用检测单个或小量血中循环肿瘤细胞簇的结果进行分析,对推测每个独立患者具体预后,评估治疗反应的准确性和有效性都可以有明显改善。检测外周血中的循环肿瘤细胞方法可以给出质的和量的准确数据.这种技术不但可以用于癌症病人早期诊断和制定个体化治疗,而且可以提示肿瘤是否转移,可以快速评估化疗、放疗治疗效果,可以评估预后以及监测复发。从理论上讲,循环肿瘤细胞的检测(CTC Tests)能够应用于绝大部分可转移的实体瘤,如肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺、胃、食道和肝癌。 间皮瘤或黑色素瘤是最可行的。另外,也可以测试滑膜肉瘤。但是,其他类型的肉瘤(例如脂肪肉瘤,平滑肌肉瘤,软骨肉瘤...),CTC Tests的分辨率较低﹙50%﹚。 中枢神经系统(例如成胶质细胞瘤)肿瘤的检测率在大多数情况下也很有限,因为这些肿瘤很少脱落到血液中。血液肿瘤 (例如,霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤,B-细胞淋巴瘤,髓细胞和淋巴细胞性白血病)也可采用循环肿瘤细胞检测手段。 但是,循环肿瘤细胞检测目前还无法检测T-细胞癌。多发性骨髓瘤也不建议使用循环肿瘤细胞检测,因为我们观察到CTC Tests对多发性骨髓瘤检出率很低。
    检测循环肿瘤细胞已被公认为是一项独特的,可用于患者病情分级,以及确定患者治疗干预手段类型的先进技术方法。
    什么是循环肿瘤细胞?
    循环肿瘤细胞(CTCs)是从实体瘤病灶脱落并进入外周血液循环中的肿瘤细胞。从模型系统来看,大约每克肿瘤组织中大约有1x106个肿瘤细胞进入血液循环中。目前血液十亿细胞中约有一个CTC。一旦肿瘤细胞进入血液循环,它们就能随着血流到达更远的地方。只要微环境适宜,这些肿瘤细胞就能在此处增殖,最终形成致命的转移灶。
    癌症从它原发位置向身体的其他部位扩散。疾病的转移是实体瘤病人死亡的最常见原因。相当多的证据表明在肿瘤细胞恶性发展的最早期阶段,肿瘤细胞就从原发瘤脱落、扩散。这些细胞会通过外周血传播到远离原发肿瘤的其它部位形成转移灶。肿瘤细胞转移的过程:
    1.  原位生长       
    2.  穿过基底膜
   
3.  浸润
    4.  随着血流移动
    5.  粘附在毛细血管壁上
    6.  穿过血管外渗进入组织
    7.  在新的组织内增殖形成转移灶
    外周血肿瘤细胞筛检的意义:
    循环肿瘤细胞的实时活体检测,可以为癌症提供早期预警,能使癌症患者的早期检测、预后效果判断、个体化治疗成为可能:
    1、“健康”人群早期预警;
    2、 CTC检测有助于早期癌症检测,并提供独立的预后信息;
    3、 CTC监测可以成为预测癌症病人疗效的生物学标记;
    4、 CTC分析有助于评估需要辅助治疗(化疗或生物治疗)的患者病情;
    5、 CTC为靶向治疗和理解药物抗性开拓了新的途径;
    6、 量身定制的治疗(个性化治疗)/监测疾病复发。
    循环肿瘤细胞(CTC)是脱离实体瘤病灶并进入外周血液循环中的肿瘤细胞。如果我们知悉CTC的重要性,能早期筛检CTC,就能理解CTC是癌转移的前提并了解肿瘤细胞转移的过程;就能及时采取干预和治疗措施;就有更多、更好的机会成功的治疗癌症。
    从循环肿瘤细胞检测中获得的信息至关重要,它们可以提供哪些化疗药物最适合使用。我们还可以从循环肿瘤细胞检测中获得信息,核因子κB(NF-κB)促进癌细胞的生长,而姜黄素是一种抑制NF-κB的天然因子(Siwak et al. 2005)。所以,当癌症患者体内的NF-kB表达活跃时,应考虑姜黄素作为治疗的一部分。
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 楼主| 发表于 2013-7-8 16:00:13 | 显示全部楼层
第四步骤:抑制环加氧酶(COX-2)


    炎症在癌症的形成和发展过程里起着举足轻重的作用。体内有许多制炎因子,而环氧合酶-2(COX-2)是目前肿瘤研究领域里一种重要的制炎因子和研究重点。最初,科学家们认为COX-2仅仅是一个诱导型炎症反应因子。在受到诸如生长因子、肿瘤刺激因子、激素、细菌毒素和细胞因子等刺激后,被快速诱导。然而,许多实验结果发现COX-2在转化的细胞及许多癌症中有过度表达的情形。近来发现COX-2在体内参与生理和病理过程(特别是在大脑和肾脏,以及免疫系统)。 COX-2的过度表达可促发刺激白细胞介素-1,生长因子,肿瘤坏死因子,和内毒素。当过度表达时,COX-2参与各种促炎途径,如促进癌细胞(即血管生成),细胞增殖和催产炎性前列腺素(Sears 1995; Newmark 2000; Chakraborti AK 2010)。
    COX-2 的过度表达可能是由转录增加和mRNA稳定性提高的结果。癌基因、生长因子、细胞激动素、化疗和肿瘤刺激因子都能通过蛋白激酶C(PKC)和Ras介导的信号通路刺激COX-2转录。根据刺激剂和细胞类型的不同,多种转录因子,包括AP-1、NF-IL6、NF-κB、NFAT 和PEA3都能调节COX-2 的转录。也有实验认为实体瘤内缺氧区的低氧促进COX-2和血管生成的调控,并对电离辐射产生抗原(Gately 2000)。
    除了COX-2在肿瘤组织中存在过量表达外,大量证据还表明COX-2 与癌症的发生有关。在乳腺过量表达COX-2 的转基因小鼠中发现乳腺增生、发育异常和转移性肿瘤的生成。皮肤过量表达COX-2的转基因小鼠也出现表皮增生和发育异常。这说明,在某种条件下,COX-2 表达的增加会诱导肿瘤的形成。
    JAMA一个9.4年的研究表明,COX-2的活化与肿瘤繁殖,肿瘤恶化,淋巴结转移以及大肠癌患者的存活率减少(Sheehan et al. 1999)有重要联系。经常服用COX-2抑制剂的大肠癌患者死于这种疾病的风险下降(Brody 1991; Knorr 2000)。除此之外,COX-2抑制剂还能保护心血管系统,帮助维持内皮细胞的功能(Tsujii et al.1998)。
    2009年公布的一个突破性研究显示,COX-2抑制剂可以大大降低乳腺癌患者的癌症骨转移风险。在本次调查中,癌症骨转移的发生率在哪些接受了至少6个月COX-2抑制剂的乳腺癌患者仅为10%,而在那些没有接受COX-2抑制剂的乳腺癌患者中的发生率却高达90%,(Valsecchi ME 2009)。
在134例晚期肺癌患者的治疗中,一组患者单用化疗,另一组患者在接受化疗的同时结合摄取COX-2抑制剂。接受化疗与摄取COX-2抑制剂的患者显著地延长了生存期(Edelman 2008)。COX-2抑制剂减缓前列腺癌复发患者癌症的发展 (Pruthi et al. 2006; Manola et al. 2006)。
经常摄入OTC非甾体抗炎药可以非常显著地降低癌症的综合风险;结肠癌(43%),乳腺癌(25%),肺癌(28%),前列腺癌(27%)。此外,在一系列的病例对照研究中,日常使用的一种选择性COX-2抑制剂,可以显着降低恶性肿瘤的风险。这一证据很有说服力,选择性或非选择性消炎剂对仰制cycloooxygenase-2(COX-2)活性,预防结肠癌,乳腺癌,前列腺癌和肺癌具有较强的潜在功效。
    抑制COX- 2 可显著降低肠癌和皮肤乳头瘤的发生。COX-2 选择性抑制剂处理后可降低动物肠道、食道、舌、乳房、皮肤、肺和膀胱等部位肿瘤的形成。相关实验还发现,经常服用非甾体抗炎药的人患结肠癌的风险降低了高达50%(Reddy et al. 2000)。所以,COX-2 选择性抑制有助于预防癌症。COX-2 选择性抑制剂还能抑制肿瘤的生长和转移(但很少观察到肿瘤块缩小)。因此,COX-2 选择性抑制剂可与标准的癌症疗法联合使用,以达到更好的治疗效果。同时服用COX-2 选择性抑制剂可增加化疗、放疗、生物疗法和光动力学疗法的抗肿瘤功效。
    美国国家癌症研究院(NCI)美国癌症协会(ACS),认可COX-2抑制剂在癌症治疗中的价值。一些肿瘤医家已将COX-2抑制剂添入治疗方案,但这样的医家数目相对较少。摄取传统非甾体抗炎药相关的风险包括胃肠道穿孔,溃疡和出血,以及少数肾脏和肝脏受损案例。由此,许多天然COX-2抑制剂成为癌症辅助治疗有效替代品。作为调节炎症反应的胆碱具有传统非甾体抗炎药抑制COX-2活性的效能,但无相关的副作用,显示出较强的利用潜力。

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 楼主| 发表于 2013-7-8 16:00:41 | 显示全部楼层
第五步骤:抑制Ras癌基因的表达

    原癌基因是参与细胞生长、细胞分裂和细胞分化的正常基因。但当其发生突变后,例如基因序列被改变,就会变成致癌基因。
    原癌基因根据其编码的蛋白质被分类:
    •  HER-2/neu (erbB-2)): 一种生长因子受体
    •  ras(ras): 一种信号传递分子
    •  myc(myc): 一种 转录(transcription)因子
    •  src(src): 一种蛋白酪氨酸激酶(kinase)
    •  hTERT(src): 一种与 DNA 复制(replication)相关的酶 .
    •  Bcl-2(Bcl-2):一种阻止细胞凋亡的膜相关蛋白
     Ras 基因产物参与了控制基因转录的激酶(kinase)信号传导路径,从而能调节细胞的生长与分化。为了打“开”这条路径,ras蛋白必须与细胞内的三磷酸鸟苷(GTP)分子结合。为了“关”闭这条路径,ras蛋白必须裂解GTP分子。Ras 基因的改变使ras蛋白发生变化,其结果ras蛋白不再具有裂解GTP分子和释放GTP分子的能力。这样的改变导致这条信号传导路径始终处于开通的状态。 这种“开”的信号导致细胞的生长和增生。因此ras 的过度表达与扩增导致持续的细胞增殖,这是肿瘤发生的关键一步。 细胞分裂由“正”与“负”信号的平衡来调控。当ras转录增加时,过多的基因蛋白积蓄在细胞内;此时,细胞分裂的“正”信号则强于“负”信号。
    Ras基因的点突变(point mutation)通常导致ras从原癌基因(proto-oncogene)向癌基因(oncogene)的转化。这样的功能改变对细胞的影响是多方面的,因为ras 参与了许多控制细胞分裂与死亡的信号传导路径。目前研制的抗肿瘤药物正是针对这样的ras依赖性路径。然而,此类药物要应用于临床还得进行许多研究才能实现。
    具有突变的ras在如下器官的恶性肿瘤中已得到鉴定: 胰腺(90%)、结肠(50%)、肺(30%)、甲状腺(50%)、肺、肝(30%)、黑色素瘤(30%)、髓系白血病 (30%)、膀胱(6%)、卵巢(15%)、乳腺、皮肤和肾脏。 在将来,有可能使用 ras来鉴定某些恶性肿瘤。胰腺肿瘤一直难于诊断,但是在随粪便排出的胰腺细胞的 DNA 里,将 ras基因突变鉴定出来,则可帮助临床医师鉴别胰腺炎与胰腺癌。
    特异性抑制剂治疗是令人振奋的肿瘤治疗新途径。其中少数药物已获 FDA 批准,大多数还在临床试验中。
    在所研制的更具特异性的肿瘤治疗药物中,最有前景的药物是以“肿瘤特异性过程”作为“靶标”,而不是以所有细胞的“共有过程”作为“靶标”。由于这类药物没有直接毒性,只攻击癌细胞,所以它们的副作用少、特异性高,这给肿瘤治疗提供了希望。目前,关于肿瘤药物特异性,的确存在着一个缺点。那就是,虽然阻断肿瘤细胞中的单一途径可以减慢肿瘤细胞进展,但是往往不能对肿瘤细胞产生足够的抑制作用,将其消灭。所以,许多特异性肿瘤治疗药物应与传统化学治疗联合使用。将攻击肿瘤薄弱环节的高度特异性药物与传统化学治疗药物结合,给肿瘤以更有力打击,这可能是治疗肿瘤的极好方法。一些正在研制的、以肿瘤特异性过程为攻击目标的,但又不伤及正常细胞的新型药物包括:
   •反义寡 核苷酸(Antisense Oligonucleotides)
   •核酶(Ribozymes)
   •影响分子受体的药物(Drugs that Affect Molecular Receptors)
   •血管生成抑制剂(Angiogenesis Inhibitors)
   •组蛋白脱酰酶抑制剂(Histone Deacytlase Inhibitors )
   •激酶抑制剂(Kinase Inhibitors)
   •酶激活化剂(Enzyme Activators)
   •蛋白酶体(Proteasomes)
    法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitors)是一类正在试验中的分子靶向抗肿瘤药物,其作用的靶分子是细胞信号转导通路中的Ras蛋白。Ras蛋白需经翻译后的法尼基化修饰,才能结合于细胞膜并发挥其传导信号的作用。法尼基化修饰就是在法尼基转移酶的作用下,把法尼基(farnesyl)基团加到蛋白质分子上。法尼基转移酶抑制剂可抑制法尼基转移酶,使Ras蛋白不能被法尼基化修饰而不能结合于细胞膜并发挥作用,故有抗肿瘤作用。
    柠檬烯作为法尼基转移酶抑制剂已经显示出影响ras癌基因活动不凡的表现。在对患癌动物施用高剂量的柠檬烯能有效仰制Ras的法呢基化(Bland 2001; Asamoto et al. 2002)。姜黄素也有抑制Ras法尼基转移酶明显作用,在治疗乳腺癌RAS基因突变中导致癌细胞死亡(Kim et al. 2001; Chen et al. 1997)。癌症治疗方案中应考虑增添每日定量吸收含姜黄素的Coxihbx™,以进一步抑制ras癌基因的表达。
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 楼主| 发表于 2013-7-8 16:01:05 | 显示全部楼层
本帖最后由 Biolabs 于 2013-7-8 16:05 编辑

第六步聚:纠正凝血功能异常

    恶性肿瘤的可引起高凝状态,导致血栓栓塞的发生(Trousseau)。目前临床上将癌症患者在其发病过程中因为凝血和纤溶机制异常而出现的所有症状统称为Trousseau综合征。癌症具有高凝模式,一半的实体肿瘤患者中有血栓症状。经常处于高凝状态,容易造成凝血功能障碍。
    癌症患者常表现一项或多项凝血指标的异常。凝血功能的异常可由多方面因素引起:肿瘤细胞可直接释放肿瘤促凝血素或组织因子;肿瘤可通过产生细胞因子如血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子一a(TNF-a)和白细胞介素-l(IL-l)等间接作用或激活血小板,改变血管内皮细胞特性和肿瘤生长及转移的微环境等。
    常用的抗凝药肝素为抗凝血酶的辅因子,对凝血酶与活化的因子Ⅹ(FXa)活性具有抑制能力,并抑制F Ⅸ a 与Ⅺ a 的活性。作用于单个凝血因子并具有可预测的量效关系的新药利伐沙班(rivaroxaban) 为口服的FXa 直接抑制剂,不依赖抗凝血酶,可直接与FXa 活性部位结合,不必进行抗凝活性监测。利伐沙班比低分子肝素更有效,终点事件(DVT、PE 与各因死亡率)减少了49%,而出血危险未见增加。
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 楼主| 发表于 2013-7-8 16:01:34 | 显示全部楼层
第七步聚:维持骨稳态,癌症骨转移

    骨骼是肿瘤最常见转移的器官之一,高达70%乳癌或摄护腺癌的患者,及40%其他恶性肿瘤患者可能发生骨骼系统的转移。前列腺癌患者即使在接受降睾酮的治疗后还是被发现有较高的骨质疏松或骨质减少(Osteopenia 被认为是骨质疏松的前体)的发病率。
    骨骼转移肿瘤会破坏骨骼系统原有的骨合成或骨吸收间的动态平衡,导致骨骼失去原有的完整性,以致引发骨骼系统并发症;包括如骨骼疼痛,病理性骨折,脊神经压迫和高血钙等。骨骼疼痛是所有肿瘤疼痛中最常见的症状,经常相当严重,需要使用吗啡类止痛剂或放射性疗法治疗才得以控制。发生骨骼系统并发症会明显影响患者的生活品质,造成病理性骨折,甚至会缩短病患寿命。
恶性肿瘤骨转移造成的并发症及疼痛有许多治疗选择,传统治疗方式包括化学疗法,放射线治疗,止痛药和手术等,但这些疗法均未能治疗造成骨骼病变的主因(如骨吸收率增加),而双磷酸盐及依普黄酮类药物可控制造成骨骼病变的致因,且同时预防后续事件的发生。         
(1) 应用双磷酸盐及依普黄酮类药物治疗骨骼系统并发症
    使用此类药物降低蚀骨细胞功能和活性,可预防和延后骨骼系统并发症的发生。在尚未发生骨转移的病患使用双磷酸盐及依普黄酮类药物治疗,可降低骨骼相关事件(骨相关事件)发生率达30%至50%,进而大幅改善患者的生活品质和保留骨骼功能。
    在已发生恶性肿瘤骨转移的患者使用双磷酸盐及依普黄酮类药物在于预防或减少骨骼系统并发症的复发及减少骨骼疼痛,进而减少止痛药物的用量或其他疗法,如放射线治疗或手术等。使用此类药物治疗骼系统并发症的益处在于药物可以广泛散布于全身骨骼,发生药效此外,在骨再塑(骨重建)活性增加时,局部血流会增多,因此会有更多双磷酸盐类药物进入到此部位沉积,发挥更大的疗效。近期研究也显示双磷酸盐及依普黄酮类药物对肿瘤细胞有直接作用,甚至能加强化疗药物对肿瘤细胞的作用。
(2)减轻骨骼疼痛
    骨转移通常引起中至重度骨骼疼痛,药物治疗包括使用非类固醇类消炎止痛药,配合较强效吗啡类止痛剂。对于脊柱骨转移施用鸦片类止痛剂确实可达到良好止痛效果,然而,却会导致副作用的产生,如成瘾性及引起嗜睡也是一大问题。
    放射线疗法可用来治疗止痛剂无法缓解的骨骼疼痛,大多数病人可因而得到一定程度的疼痛缓解,但仍有部份患者的骨骼转移会发生病理性骨折或即将发生病理性骨折,因而需要接受骨科固定手术以预防或治疗病理性骨折。对于发生在负重骨骼(如股骨,胫骨)的蚀骨性病灶,手术往往是必需的治疗方式,这将会增加医疗费用,且患者需要复健一段期间才能康复。整体而言,不论肿瘤来源或影像学检查结果,使用双磷酸盐及依普黄酮类药物,约有半数的患者可达到显著缓解疼痛的成效。
(3)避免骨流失
    因癌症治疗导致骨流失也是使用双磷酸盐及依普黄酮类药物的适应症,尤其是针对低骨密度患者和发生低能量创伤骨折的患者在使用化疗药物影响下,骨流失状态与停经后骨质疏松类似,可使用相似剂量予以治疗。
    和其他化疗药物相比,双磷酸盐药物的副作用明显较轻微也较少见,而且其副作用常与投药路径相关,当静脉给予时约有15%至30%的患者会出现短暂发烧,肌肉或关节疼痛的症状。症状常发生在第一次投药之后,且在较健康患者或尚未发生骨转移的患者比免疫功能低下的患者更为常见。严重的副作用包括:
(1)肾脏副作用
    可能造成肾病症候群(肾病综合征),唑来膦酸则可能因伤害肾小管而影响肾功能。
(2)下颚骨坏死
    近年来发现报导一些严重下颚骨坏死的病例,目前全世界已有超过千例病案作者。在安德森肿瘤中心发表的研究中,回顾4000名使用双磷酸盐药物的患者,下颚骨坏死约有0.83%的发生率;然而由于研究对象也纳入因为高血钙而只接受一次双磷酸药物注射的病人,所以该数字仍可能低估实际发生率。
    相比之下,依普黄酮类药物具有很高的安全性。依普黄酮的结构与雌激素相似,但无雌激素活性,进入人体内却可增加雌激素的活性。它通过抑制骨质溶解、刺激骨骼生长来减少骨质的循环率,在患者体内的雌激素诱导下使甲状腺细胞分泌降钙素而抑制破骨细胞的生成。研究表明,依普黄酮对骨骼生成有直接影响,临床研究也已证实,依普黄酮能使BMD增加或维持不变,对防止骨质流失的效果十分明显。研究人员通过对依普黄酮分子机制的研究,认为代谢产物Ⅲ,Ⅱ,Ⅰ,Ⅴ 在治疗骨质疏松症起着主要作用。该项研究是通过鼠的巨噬细胞中得到的脂多糖(LPS-诱导含氮的氧化物)上进行的。也有人用X-射线衍射分析 骨质的晶体结构变化而进行研究,用经过处理的β-2微球蛋白来增加破骨细胞而形成骨骼更新点的数目来研究的。不同的研究方法得到的结论基本一致。
    体内过程及代谢 研究认为在人体内依普黄酮被迅速吸收、氧化,其中57%从尿排泄,约40%从粪便排泄,即使同时服 用多种药物,依普黄酮的代谢仍无变化。在人的血清内其蛋白结合率为94%~99%,但结合过程是可逆的,其代谢产物有7-羟基异黄酮和羟乙氧羧基异黄酮等 7种。
    IPOSTCO™为新一代依普黄酮抗骨质疏松药。可显著抑制骨密度、骨强度和甲状钙素的下降。具有增加骨量、促进甲状腺钙素分泌及抑制破骨细胞数的作用。
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