2012版非小细胞肺癌NCCN临床实践指南更新6要点

平静如水

2012版非小细胞肺癌NCCN临床实践指南的修订内容较为广泛，亮点也颇多，比如在手术、病理分型、基因检测、药物治疗等方面均有调整。通过内容的更新，我们也看到非小细胞肺癌（NSCLC）的个体化治疗已更加趋于规范和完善。本文仅就一些更新要点进行解析。
    更新1
    VATS被纳入早期肺癌的标准治疗
    电视胸腔镜手术（VATS） 又称胸腔镜肺叶切除术，被视为二十世纪末期胸外科界革命性的一大突破，是微创胸腔外科应用范围最广泛的胸腔镜手术。VATS的出现是对开胸手术的一个巨大挑战，近年来VATS在胸外科治疗领域已广为普及。2007年美国有近1/3的肺癌手术为微创胸腔镜手术，比2002年增长了300%。VATS与开胸手术相比在手术时间、术中出血量及术中淋巴结清扫数量方面均无明显差异，其优势在于手术创伤小、保护肺功能、减少术后疼痛、术后恢复快，并可缩短住院时间、降低成本，对高危患者存在优越性。
    目前的循证医学证据显示，VATS治疗Ⅰ期周围型NSCLC的疗效与传统开胸手术结果无明显差异，所以2012版NCCN指南推荐如患者无解剖学和手术方面的禁忌证，只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，VATS是一个可接受的合理选择，应成为早期肺癌的标准治疗，也是未来肺癌外科治疗发展的主要方向之一。
    更新2
    “原位腺癌”取代细支气管肺泡癌
    2011年初，国际肺癌研究学会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会（IASLC/ATS/ERS）公布了肺腺癌的国际多学科分类新标准。这个分类标准考虑到不同学科对肺腺癌认识的更新，是首次以多学科整合平台为基础的分类。新标准较大的变化之一就是取消了细支气管肺泡癌这个概念，因为该词在5种不同类型的腺癌中均有使用，给临床诊治和研究造成很大混乱。
    2012版NCCN指南同样采取了新的腺癌分类标准：原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）、浸润性腺癌和浸润性腺癌变异型。“原位腺癌”是腺癌的一个新分类，即局限性的肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌（≤3 cm）。这个新名词将取代“细支气管肺泡癌”，这也是2012版NCCN指南病理部分最重要的更新。
    更新3
    明确FISH为ALK基因检测金标准
    2012版NCCN指南推荐腺癌、大细胞癌、NSCLC NO期患者进行ALK检测，并作为2A类推荐。而对于鳞癌患者则不常规推荐EGFR突变检测和ALK检测。
    在病理原则中，NCCN推荐采用荧光原位杂交（FISH）方法检测NSCLC中EML4-ALK融合基因。尽管聚合酶链反应（PCR）和免疫组化法（IHC）还在评估当中，但FISH检测法优于以上两者，目前被认为是“金标准”，一个很大的优点是目前已有商业化探针，可用于诊断ALK重排。所以FISH检测将有助于确定可从克唑替尼治疗中受益的肺癌患者。
    尽管EML4-ALK阳性患者的某些特征（如腺癌、不吸烟或轻度吸烟）与EGFR突变者相似，但ALK阳性的患者对EGFR TKIs耐药。2012版NCCN指南指出，EGFR突变和ALK重排往往是互相排斥的，对于ALK阳性但克唑替尼耐药的患者，二线治疗给予厄洛替尼或吉非替尼是无效的。
    更新4
    克唑替尼加入一线治疗行列
    2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼。近年来，EML4-ALK已成为靶向治疗研究的新宠。在NSCLC患者中，ALK重排的阳性率大约为3%～5%，在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中EML4-ALK 融合的几率高，且与ALK阴性的NSCLC患者相比，ALK阳性患者年龄较轻，但预后较差。
    克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂。两项多中心单臂临床试验显示，对于ALK阳性的NSCLC患者，克唑替尼具有显着的治疗活性。一项是PROFILE1001研究第2部分扩展队列研究，共纳入119例患者，克唑替尼组的客观缓解率（ORR）为61%，中位缓解持续时间为48.1周。另一项研究是PROFILE 1005，来自12个国家的136例既往化疗失败的ALK阳性晚期NSCLC患者（93%的患者至少接受过2个以上化疗方案的治疗）接受克唑替尼治疗。结果显示，患者ORR为50%，中位缓解持续时间为41.9周。两项研究观察到的最常见的不良反应（≥25%）为视力障碍、恶心、腹泻、水肿和便秘。基于以上两项研究结果，2011年8月美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。
    克唑替尼是否可用于二线治疗？目前一项正在进行的随机Ⅲ期临床研究（PROFILE1007）对克唑替尼与其他二线治疗方案进行了比较，我们也期待结果的发表。
    克唑替尼加入一线治疗无疑是NSCLC患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管有效率比较高（>80%），但克唑替尼治疗有效的患者通常在用药1年后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索。
    更新5
    维持治疗又添生力军——吉西他滨
    肺癌的维持治疗已经得到广泛的关注。随着培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼、多西他赛等药物批准用于维持治疗，在2012版NCCN指南中吉西他滨也被作为2A类推荐用于继续维持治疗。
    2010年M. Perol等在《J ournal of Clinical Oncology》杂志上发表了IFCT-GFPC0502研究结果。这是一项随机Ⅲ期临床研究，肺癌患者一线给予顺铂+吉西他滨方案化疗4周期后按1:1:1随机分为吉西他滨维持、厄洛替尼维持或观察三组。结果显示，维持治疗组的PFS都明显较观察组延长，其中吉西他滨维持治疗组的PFS延长尤为突出（3.8个月），而厄洛替尼维持治疗组的PFS为2.9个月，观察组的PFS为1.9个月。Brodowicz于2006年在 《Lung Cancer》上发表的Ⅲ期随机临床研究，对比一线应用吉西他滨+顺铂方案后吉西他滨继续维持治疗组与最佳支持治疗组的疗效，结果显示两组PFS略有差异，但OS无差异。因此，2012版NCCN指南推荐吉西他滨作为继续维持治疗药物，NSCLC患者尤其是鳞癌患者在维持治疗时又多了一种药物选择。
    2012版NCCN指南对维持治疗的推荐级别也做了提升。对于腺癌、大细胞癌、NSCLC 患者，继续维持治疗中将培美曲塞从2B类推荐改为2A类推荐；换药维持治疗中厄洛替尼从2B类推荐改为2A类，且删除了多西他赛（3类）。对于鳞癌患者，换药维持治疗中厄洛替尼从2B类推荐改为2A类，多西他赛从3类推荐改为2B类。
    更新6
    其他方面的更新
    二线治疗
    目前肺癌二线治疗的缓解率不足10%。对于一线治疗中或一线治疗后进展的PS 0~2的患者，NCCN指南推荐给予多西他赛、培美曲塞、厄洛替尼或含铂类的两药方案±贝伐珠单抗。
    因克唑替尼已被写入NCCN指南，所以在含铂类的两药方案±贝伐珠单抗后将“若厄洛替尼已作为一线方案并为腺癌类型”改为“若厄洛替尼或克唑替尼已作为一线方案并为非鳞癌病理类型”，并且推荐级别从2B类改为2A类。
    放疗建议
    对于早期肺癌，由于与手术和3D CRT相比，SABR的局部控制率和总生存期较高，且成本效益更好，所以新版NCCN指南指出：ⅠA期 （周围 T1ab，N0）的辅助治疗，不能手术的患者，将根治性RT改为根治性RT或SABR；ⅠB 期（周围T2a，N0） 、Ⅰ期（中心 T1ab-T2a，N0）、Ⅱ期（T1ab~T2ab，N1；T2b，N0）、ⅡB期（T3，N0），不能手术的患者，根治性RT改为根治性RT或SABR±化疗。可见SABR是值得所有早期肺癌患者考虑的一项重要选择。
    结语
    近年来， NSCLC领域的变化可谓是翻天覆地，从今年NCCN指南的变化来看，不但是治疗策略的改变，也非常注重细节变化，随着循证医学证据越来越充分，NCCN指南的推荐级别也得到广泛共识，逐渐增高。NSCLC的治疗已经逐步进入个体化治疗时代，病理学、免疫表型、预后和预测的标志基因和蛋白已经成为指导肺癌个体化治疗的指标，从而“对症下药”，整体上改善了患者的生存期。当然，一些新的驱动基因被不断发现，也衍生出新的靶向治疗药物，我们还需要更多探索性的研究，寻求新的治疗策略。