Cancer Res：干扰Wnt通路能提高EGFR抑制剂对肺癌治疗有效性

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Cancer Res：干扰Wnt通路能提高EGFR抑制剂对肺癌治疗有效性
2012-07-06
许多肺癌都是由表皮生长因子受体（EGFR）突变所导致的，所以当今许多成功的治疗方法通过阻滞EGFR的活性都是十分有意义的。不幸的是，癌症不可避免地围绕EGFR抑制而发展，肺癌患者最终还是会复发。

一项由科罗拉多大学癌症中心发表在Cancer Research杂志上研究详细地阐述了一条被称为“经典Wnt通路”的信号通路，肺癌细胞利用这条通路来躲避EGFR的靶向治疗，同时指出通过干扰这条通路，我们能够加强现有EGFR抑制治疗的有效性。

作为科罗拉多大学癌症中心的研究者，中心分子肿瘤学项目的主任以及该文章的高级作者，James DeGregori博士说道：“正如Billy Crystal和Miracle Max在公主新娘中所说，‘几乎死亡和完全死亡之间是存在很大的差别的’，在肺癌细胞当中，Wnt通路就好比这种差别。”

作为博士，DeGregori实验室的博士后及文章的第一作者，Matias Casás-Selves详细阐述了DeGregori的技术描述，他解释道：“Wnt途径是物种之间的一种古老的机制，它能帮助干细胞分化成组织，还能维持干细胞保留‘全能性’的能力——即产生下一代细胞的能力，这些细胞又能够继续产生子代细胞。它也能够修复成人的肺组织，我们现在证明它也能在靶向治疗中修复癌症细胞。”

想象一个装满了数百万个肺癌细胞的盘子。并将细胞的遗传物质想象成一本共用的书。Casás-Selves系统地从细胞的书本上删除一些段落以创造这样一群细胞，每一个细胞都有一个独一无二的段落被删除。然后，他对所有的细胞使用EGFR抑制剂进行治疗。那些细胞死亡呢？许多段落都对细胞死亡起作用，他说道：“但是许多在死亡细胞中所丢失的段落都存在于Wnt通路之中，”

打破Wnt通路的连贯性，你便打破了细胞抵抗EGFR抑制治疗的能力。现在普遍被用于临床的EGFR抑制剂有吉非替尼，厄洛替尼和西妥昔单抗。将EGFR抑制剂和一种假定的Wnt抑制剂联合使用可以使这些药物的效应更为持久。

事实证明这种Wnt抑制剂不仅仅是假说。

Casás-Selves说道：“传统意义上说，Wnt途径被认为是一条难以被药物干预的途径，因为其中没有许多能够被药物轻易干预的酶，但幸运的是正当我们在肺癌细胞存活的Wnt途径中寻找角色的时候，其他研究小组发现了一组被称为tankyrases的酶，这组酶是Wnt正常运作的关键。不仅如此，这些研究小组同时设计了可供所有研究者使用的tankyrase抑制剂。”

Wnt抑制同EGFR抑制相结合的构想直接进入了临床前通道，取代了本应漫长的寻找药物的过程。

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Tankyrase and the Canonical Wnt Pathway Protect Lung Cancer Cells from EGFR Inhibition.Cancer Res 2012 :

Casás-Selves M Kim J Zhang Z Helfrich BA Gao D Porter CC Scarborough HA Bunn PA Chan DC Tan AC Degregori J

Authors' Affiliations: Department of Biochemistry and Molecular Genetics, Program in Molecular Biology; Department of Medicine, and Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Aurora, Colorado.