AACR：由“肿瘤代谢”想到的

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AACR：由“肿瘤代谢”想到的
2012-05-02 15:32 来源：医学论坛报

新二线非铂类化疗延长PFS2012年3月31日～4月4日，在美国芝加哥召开的第103届美国癌症研究学会（AACR）年会吸引了来自全世界3万余名参会者。会议内容涉及目前癌症研究的各个方面，内容精彩纷呈，其中有关肿瘤代谢的报道几乎涵盖了目前该领域的主要研究方向：①肿瘤细胞无氧糖酵解途径的异常和调节；②线粒体功能异常对肿瘤的调控作用；③有氧和无氧产能过程中，中间体及其代谢物对肿瘤生长的调节作用。可见，代谢不仅为肿瘤细胞提供必要的能量，还可以调控其恶性生物学行为，因此靶向调节肿瘤代谢途径是肿瘤治疗的重要手段之一。

1 无氧糖酵解途径的异常和调节

背景 肿瘤细胞的能量供应主要依赖于无氧糖酵解，而丙酮酸激酶（PK）是这一过程中的限速酶，有两个异构体，分别为PK-M1和PK-M2，其中前者较后者有更高的活性。然而，既往研究显示，肿瘤细胞中活性较低的PK-M2呈高表达，而非活性较高的PK-M1。

证据 美国学者孔（Kung）等通过采用PK-M2的异构激活剂AGX-257作用于多种肿瘤细胞，发现PK-M2的活性提高后肿瘤生长受到抑制；而通过对AGX-257作用前后进行对比发现，活性低的PK-M2无法将糖酵解途径中的中间体全部转化为丙酮酸，导致这些中间体合成丝氨酸进入氨基酸代谢途径，从而促进了肿瘤的生长。

提示 PK-M2激活剂可以作为肿瘤联合治疗的一部分。本研究不仅解释了肿瘤选择性高表达活性低PK的原因，更为重要的是，还为肿瘤的靶向治疗提供了新的治疗策略。

2 线粒体功能异常的调控作用

背景 线粒体是正常细胞的主要供能单位，而肿瘤细胞即使在有氧的条件下也以无氧糖酵解为主要的获能方式（即Warburg效应）。另外，肿瘤细胞中的线粒体数量并没有明显减少，提示肿瘤细胞的线粒体功能是异常的。

证据1 包括国立卫生研究院（NIH）在内的一个联合研究团队，通过建立不同背景的线粒体和细胞核融合模型，发现功能异常的线粒体具有促进细胞生长和克隆形成的能力，而正常细胞的线粒体则不具备这一功能。

证据2 来自美国霍华德-休斯医学研究所的肖（Shaw）等发现，肿瘤细胞内的功能异常线粒体存在自嗜障碍，其主要的调节因子是ULK1（一种丝/苏氨酸蛋白激酶），ULK1上调可促进线粒体的自嗜，而ULK1的上游调节因子是LKB1。有趣的是，在非小细胞肺癌中，LKB1的突变率高达30%，且常与KRAS突变并存。研究者通过建立LKB1缺陷动物模型进行药物筛选，发现一种线粒体复合体Ⅰ的抑制剂phenformin对LKB1缺陷及突变型肿瘤细胞具有杀伤作用。此外，该研究团队还进一步构建了LKB1和KRAS双突变模型，发现phenformin同样有效，且可以逆转RAS-MEK抑制剂的耐药。

提示 清除肿瘤细胞的线粒体可能成为靶向治疗的新手段，其中靶向突变型的LKB1可能成为肺癌新的治疗手段。

3 中间体及其代谢物的调节作用

背景 肿瘤细胞长期处于应激的微环境中，在代谢过程中会产生一系列活性氧簇（ROS），包括O2-、H2O2、HO2、OH等。ROS具有双向调控肿瘤细胞凋亡和增殖的作用，中、高浓度的ROS可以诱导细胞凋亡和死亡，而低浓度ROS能够影响一系列信号传导途径，促进细胞增殖和分化，但其中的机制尚不明确。

证据 美国芝加哥大学海（Hay）等发现，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）是调整ROS浓度的关键点。

提示 检测并调整NADPH的浓度，有可能成为新的抗肿瘤治疗手段。

点评

肿瘤代谢途径异常主要是由于两方面原因。第一，表达代谢途径中限速酶的基因突变或扩增，如胶质瘤和急性白血病中IDH1和IDH2基因出现突变，遗传性副神经节瘤中SDH基因功能缺失性突变，肾癌中FH基因功能缺失突变导致HIF-1α的稳定，以及黑色素瘤和乳腺癌中PHGDH的扩增和过表达。第二，控制代谢途径的癌基因和抑癌基因出现变异，例如PI3K/AKT/mTOR和AMPK的活化可以增加葡萄糖摄取、脂质合成及抑制自嗜，p53活化可诱导自嗜并增强线粒体的代谢功能，myc扩增或过表达可增加肿瘤细胞对谷氨酸的利用等。

因此，阻断代谢途径中的关键限速酶或者干预其上游的癌基因或抑癌基因均可在一定程度上抑制肿瘤的发展。目前在临床应用中，单一信号通路的靶向治疗效果常不理想，旁路途径的激活是重要原因之一。而克服旁路激活导致的耐药，目前多采用横向联合多条信号通路抑制剂的方式。由于各条信号通路最终会通过调控下游的代谢来影响细胞行为，因此纵向联合信号通路和代谢途径抑制剂亦可能产生增强的抗肿瘤效果。然而，代谢途径中存在不同的代谢通路，不同类型或不同状态的肿瘤细胞可能依赖于不同的代谢通路，因此发现肿瘤特异的代谢通路及其中的关键限速酶就成为肿瘤代谢学的重点和难点。

此外，在疾病诊断方面，肿瘤代谢也已在临床上得到了较为广泛的应用，例如正电子发射体层摄影（PET）-CT、C13呼气试验等。然而，在肿瘤治疗领域却缺少“成就”，很重要的原因是由于缺少代谢途径特异性的抑制剂。目前，部分研究团队正在采用针对代谢酶的shRNA库进行大规模的无偏倚筛选，或根据晶体结构设计特异性的酶抑制剂。相信在不久的将来，抗肿瘤代谢治疗也会登上肿瘤治疗的舞台。