专家经验谈癌痛的药物治疗和三阶梯指导原则

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疼痛是一种极为常见而又经常困扰人类的病症。医学科学在研究和解决它的过程中, 走过了漫长的坎坷之路, 有时甚至陷入种种误区而不能自拔。究其原因,就是因为疼痛这一疾病无论是在人们的生产和生活当中,还是在临床医学的各个专业学科里,它都是太常见、太普通的症状了,难以引起人们对它的足够重视。并且, 人类至今仍未掌握能够明确诊断疼痛性质、程度以及判定治痛效果的客观指标,因此,在现实生活和临床实践中, 许多人对疼痛的治疗只能是“头痛医头、脚痛医脚”地一味滥用止痛药,病人的治痛效果不好,医生也处于无奈之中。尤其是对一些长期患病的慢性、顽固性疼痛, 医护人员面对林林总总的止痛药物,却常常莫衷一是或束手无策。在这方面最有代表性的疾病,莫过于是对由恶性肿瘤所致的癌痛的认识和治疗了。
1 什么是癌痛
        顾名思义, 由于身患癌症所引起的疼痛被统称为癌痛, 其根源一般都与肿瘤细胞侵袭机体组织所造成真实的或可能存在的组织损伤有关。癌痛与其它原因引起的疼痛一样,可按其性质或发生部位分为锐痛、钝痛、隐痛、牵扯痛、绞痛、电击样痛或腹痛、腰痛、腿痛、头痛、前胸后背痛等急慢性疼痛。它与一般的疼痛的不同之处在于: 癌痛基本都属于长期的慢性疼痛, 而且患者对癌痛的忍受程度和反应阈限又常会受到生理、心理、社会和精神等诸多因素的影响。这一点, 对于识别和治疗癌痛十分重要。癌痛又分为原发部位癌痛和转移部位癌痛两大类,都是由于癌细胞对组织形成了浸润之后所引起的伤害性疼痛,还可以进一步区分为躯体痛、内脏痛、神经2病理性疼痛3 种。所有癌痛都有比较明确的定位,而且疼痛加重与体位移动有着密切的关联。癌痛性质常呈锐性、震动的压迫感;或有扩散性,伴随恶心、流汗;或呈烧灼样刺痛、麻痛等等。癌痛的诊治与其它疼痛一样, 也是至今尚无明确的物理、化学、生物免疫或放射影像学等方面客观的定性或定量指标, 一般只能靠病人的主诉来判定其疼痛程度、性质和治痛效果。然而, 病人对癌痛的叙述又常常带有情绪色彩, 或伴有某种程度的精神心理障碍。由于癌瘤组织的作怪,癌痛多为持续性存在, 并伴随着病程的延长和病情的发展, 疼痛的程度也会呈进行性或间歇性加剧,经常会出现癌性暴发痛,夜间尤为严重,常令患者寝食难安。总之,日常生活中见到的癌痛性质和部位常常是比较复杂的, 甚至呈全方位性疼痛, 临床上又把它们称作“癌痛综合征”。
2 癌痛治疗的误区
        据世界卫生组织报告,全球每年新发肿瘤病人不少于2 千万, 因此而死亡的人数仅仅次于心脑血管疾病, 成为严重危害人类健康和生命的疾病。我国临床流行病学调查显示,每年新发肿瘤人数在150 万左右, 因患癌症而死亡的人数则在130 万上下, 而且还有继续上升的趋势。更为严重的是, 绝大多数身患恶性肿瘤的病人都合并有不同程度的疼痛,这就给数以百万计的癌症患者及家属带来了巨大痛苦。据文献报道,在诸多新发肿瘤病人中, 即有20 % 的患者是以疼痛为起病或就诊的原因; 在患病过程中, 则有30 %～50 % 的肿瘤患者一直有疼痛相伴随; 尤其是在晚期癌症病人当中, 合并疼痛者更不少于70 % ～85 % 。当然, 也确有10 %～15 % 的恶性肿瘤患者, 在全部病程中始终无痛。尽管疼痛严重地威胁和伤害着绝大多数癌症病人,但由于传统理念和思想认识上的落后,加之人们对治痛技术发展的信息缺乏及时的了解和掌握,致使癌痛的治疗常常陷于重重误区之中。诸如许多医务工作者只把延长病人生命作为癌症治疗的唯一目的,而不注重去给病人解除疼痛以提高他们的生活质量; 也有的医务人员甚至包括患者本人及家属都认为, 疼痛是癌症的必然,能忍就忍,只有到了难以忍受时才予以治疗;即便是给予镇痛治疗, 也只满足于疼痛有所缓解就行, 而不追求无痛或基本无痛的高质量疗效; 更为普遍的认识误区是, 不敢使用阿片类药物治疗癌痛,惟恐发生成瘾性;尤其严重的是,至今仍有许多人把早已过时了的注射杜冷丁治疗癌痛继续当作治痛常规而应用于临床治疗慢性癌痛上,甚至有人还把注射杜冷丁当作是最为理想的治疗癌痛首选药物..凡此种种,都是当前临床医疗工作中阻碍和影响科学规范地治疗癌痛所经常遇到的实际问题。
3 癌痛的治疗对策及指导原则
        在上个世纪80 年代以前, 人们对癌痛的治疗基本上局限于传统的综合性措施, 包括姑息性手术切除、化学性药物或放射性治疗、祖国医学疗法(中医药、藏蒙药、针灸) 、经皮刺激、硬膜外鞘内注射麻醉剂以及神经根阻滞等等。这些办法至今对某些癌痛病例仍不失为有效的治疗手段。而当时人们认为最能“立竿见影”起到治痛效果的“王牌”就是杜冷丁注射。这种观念至今还牢牢地禁锢着人们的头脑,甚至包括为数不少的医务工作者。
自从1982 年世界卫生组织向全球医务界推荐以口服给药、按阶梯投药、按时服药和个体化用药为特点的三阶梯治痛指导原则以来, 三阶梯疗法正在被世界各国的治痛专家所认同。三阶梯原则之所以能够打破杜冷丁注射治疗癌痛这一王牌,就是因为它具有能够有效地控制癌痛, 没有不可接受的毒副作用, 口服、无创、使用方便, 患者有很好的依从性, 而且能够极大地提高病人的生活、生存和生命质量等无可比拟的临床优势, 也因此被众多的患者和家属所接受,受到广大医护人员的欢迎。从而逐步结束了通用杜冷丁注射治疗癌痛的“灰色”时代。
4 为什么不应该用杜冷丁注射治疗癌痛
        杜冷丁虽然也是阿片类药物制剂,但杜冷丁注射所存在的致命弊病注定了它迟早会退出慢性癌痛治疗的舞台。
        4.1 成瘾性 杜冷丁注射的极易成瘾性早已被人们所公认和熟知。因此, 注射杜冷丁镇痛, 只适合于手术后疼痛或由于物理、化学等因素所导致的创伤性疼痛(外伤、骨折等) 及部分
急腹症或心肌梗死等原因引起的急性疼痛。对于需要长期治疗的慢性疼痛的癌痛病人, 一旦使用上杜冷丁注射治痛, 短者三五次、长者也不过数天就会形成严重的精神-心理依赖, 出
现明显的成瘾性。患者一旦成瘾,其对杜冷丁的强烈要求则不再是出于治痛目的,而是为了追求毒品能够给他带来的欣快和飘忽感。这种由于治疗药物选择不当所带来的弊病,将使我们面对的是“瘾君子”层出不穷的严峻局面。这是不能不引起高度重视的大问题!
        4.2 治痛效果并非理想 杜冷丁注射的治痛效果远不是人们所期望的那么强、那么快、那么理想; 而它的一些致命弱点, 又常常不被人们所重视。在强阿片类药物中,同等剂量下口服吗啡或使用芬太尼贴剂, 其治痛强度可以是杜冷丁的10～100 倍。杜冷丁注射后虽然可以在15 分钟左右起效,但药效仅能维持2～3 小时; 而口服足量的吗啡即释片治痛, 则可在30 分钟内起效(如果改为口含等黏膜吸收方式, 起效时间可以提前到20 分钟以内), 药效持续时间可延长到4～6 小时; 如果服用控释或缓释剂型的吗啡(美施康定、奥施康定、美菲康等),药效持续时间可增加至8～12 小时; 有条件的患者如果贴敷芬太尼, 治痛时限更可延长至72 小时。这些都是杜冷丁注射所望尘莫及的。
        4.3 毒副作用 注射杜冷丁后, 其在代谢过程中衍生出来的肾毒和神经毒性产物长期积累,不可避免地对机体造成严重损伤,这对业已病入膏肓的癌症患者无疑是雪上加霜。
        4.4 有创 杜冷丁注射属于有创治痛, 与三阶梯治痛原则所要求的口服、无创治疗的方便性相比, 其弊病是不言而喻的。况且,杜冷丁注射过量或由于操作不当导致杜冷丁直接入血而造成病人中毒死亡的报告,在国内外已不是什么新鲜事了!
鉴于以上几点,世界卫生组织向全球医务界极力推荐三阶梯治痛原则,其道理之所在是显而易见的。
5 三阶梯治痛所包含的内容
        药物治疗是控制慢性癌症性疼痛的主要方法,正确的治痛措施可以使95 % 以上的患者疼痛得以缓解。世界卫生组织提出治疗癌痛的三阶梯用药方案是: ①对于初起的轻度癌痛病人,可以使用非阿片类止痛药(如非甾体类抗炎药:对乙酰氨基酚、水杨酸盐等),并视病情同时使用或不用辅助类药物。这就是第一阶梯的治痛阶段。②对于从轻度疼痛发展到中度疼痛的癌症病人, 药物治疗可以逐渐过渡到弱阿片类止痛药(如氨酚待因、可待因等),同时视病情需要决定是否同时使用非甾体类药物和辅助类药物。这就是第二阶梯的治痛阶段。③对于具有中度到重度疼痛的晚期癌症病人,最后可选用强阿片类止痛药(如吗啡即释片、控释片或芬太尼贴剂等) , 同时也要视病情需要,决定是否合并使用非甾体类和辅助类药物。这就是第三阶梯的治痛阶段。以上三阶梯治痛方案的基本内容,可以简化为图1 所示。

                                                       图1 三阶梯治痛用药方案



6 “三阶梯治痛”的基本原则
        掌握了上述三阶梯治痛方案的基本内容之后,在临床实践中还要特别强调的是,必须遵循三阶梯用药的基本原则去进行治痛。
        6.1 按阶梯给药 一般情况下, 应视癌痛患者求治时的疼痛程度和病情需要,按阶梯逐步提升投药档次。但对于癌痛进展较快的病人, 早期甚至在药物治疗的最初阶段, 也不妨使用阿片类止痛药迅速治痛。
        6.2 无创给药 绝大多数病人均可通过口服用药的途径, 使癌痛得到90 % 以上的有效缓解。对于口服困难的病人,也可采取肛塞、阴道用药或经皮贴敷阿片类制剂等无创措施, 都能收到很好的治痛效果。
        6.3 按时给药 人们通常服用止痛药的习惯是, 什么时候有疼痛的感觉, 就什么时候用药, 医学上把这种服药方式称作为“必要时服用”(SOS) 。而三阶梯治痛原则则要求患者必须按时
服药。其理论基础是依据不同药物的药代动力学特点和在体内代谢过程中出现的最佳药物作用峰谷比, 明确药物的起效、血药浓度水平高峰和有效的治痛药物水平持续时间的长短, 并据此来确保癌痛病人在用药期间始终保持在无痛或基本无痛的高水准疗效上。这种科学的、规范的用药方式可以有效地避免由于按需服药所带来的每次服药后至药物起效之前病人要忍受相当长一段时间的痛苦之疟。
        6.4 个体化给药 由于病情程度、疼痛部位及性质和个体差异等方面的诸多原因, 能够提供最大止痛效果的阿片类药物的使用剂量具有很大程度的个体差异性。当癌痛不能被很好控制时, 不要忘记允许继续增加药量的可能性。对于不同癌痛病人个体而言, 最大的治痛剂量可以完全是不同的, 则用其它类药物那种等齐化一的常规处方剂量去向病人投放药物。否,治痛效果将会大打折扣。
        6.5 注意具体治疗细节 三阶梯治痛方案虽然具备比较简单、经济、便捷和有效等特点, 但执行起来它又是一个科学、合理、规范的综合性“系统工程”。因此, 在整个实施过程中, 要求医护人员必须密切注意各个具体的治疗细节, 认真观察疗效和反应,监护服药的全过程,尤其是对有些治痛效果不理想或出现不良反应时, 要注意查找和分析各个服药环节上的相关问题, 包括病人本身的精神、心理或情绪因素等方面的原因, 然后再去有的放矢地加以解决。特别值得提出来的是, 对于有的过分焦虑的病人和对药物反应比预期效果差的病人, 更要予以特别关注。只有做到以上这些, 才能使三阶梯治痛收到更为理想的临床疗效。(未完待续)

在上一期的这个栏目里,介绍了有关疼痛和癌痛治疗学方面的基础知识。下面,我们就进一步对癌痛进行药物治疗的具体措施、方法和所应注意的相关事项作以讲述。
1、 癌症患者的疼痛评估
        对于癌症病人进行药物治疗前, 以及其后的治疗过程中, 医护人员都应当对他们的疼痛作出恰如其分的正确评估,以便选择适当的治疗药物和随时评价治痛效果。由于至今尚无判断疼痛的理化学等方面的客观临床指标, 因此, 目前对疼痛部位、程度和性质的评估方法, 主要是依靠详细询问病史和系统的全面身体检查。国际上评价疼痛程度的量表有许多种。临床上可以根据实际需要,选择医务人员易于使用、患者能够接受, 且结果比较可靠、观察过程中可重复性较高的方法, 去对病人的疼痛加以记录。对于广大基层医院医生,不妨采用一种简易综合量表去评价病人的疼痛程度(如下图),它从疼痛评分和语言描述等方面,可以相互转换,一目了然。
                                           图1 疼痛程度评价简易综合量表



        在评估病人的癌痛程度时, 需要注意的首要问题是, 必须相信病人的主诉,然后再依据全身检查和现有的临床检测报告进行科学的综合判断, 运用所掌握的疼痛病因、病理生理和肿瘤学方面的相关信息,去加以诊断和鉴别诊断之后,才能全面、科学、客观地对癌痛作出正确评价, 以便制订治疗计划和确定治痛方案。
2、癌痛的药物治疗
        可以这样讲, 在现有的诸多癌痛治疗手段中, 药物治疗是基础。必须坚定这样一个信念,只要严格、科学、规范地按照世界卫生组织推荐的三阶梯治疗癌痛方案行事,绝大多数癌症病人的疼痛都能够得到有效的缓解。
药物治痛效果好坏的关键,在于用最短的时间去确定癌痛病人的个体化用药剂量。既能发挥最大的治痛强度,又能使其不良反应降低到最低程度的药物剂量,这个剂量就是所谓的个体化药量—临床治痛药物的最佳“切入点”。个体化药量还要坚持从最小的剂量开始服用,但必须强调的是从一开始就要投予足以能够缓解疼痛的剂量。“临床滴定”。一般情况下,临床滴定过程应当医学上把这个最佳的个体化药量案。探寻过程,称之为“ 在24～72 小时内完成,达到所谓的快速滴定要求。当然,在此后的治痛过程中, 还要及时评估止痛效果、药物的不良反应以及病人耐受情况, 以便随时调整药物品种、治痛剂量和治疗方案。
3 、治疗癌痛的药物品种和使用技巧
        如前所述, 药物疗法是治疗癌痛措施中最为基本的手段, 其特点是治痛好、显效快、作用确切,服药过程既安全又经济。由于不同品种药物的镇痛机制不同,临床使用的方法和技巧也有差别,对不同性质或部位的治痛疗效也是不同的。下面就按各种镇痛药物的治痛机制、作用原理、使用方法作以分述,以便使临床用药更加合理,使治痛效果更为理想。
3.1 非阿片类止痛药是指不含皮质激素而具备抗炎、镇痛和解热作用的一类药物,为轻、中度癌痛治疗的首选药物。临床上统称为非甾体类镇痛药。
        3.1.1 药理作用    此类药物是通过抑制体内环氧化酶(COX) 的活性而进一步阻断花生四烯酸合成为前列腺素,从而使产生炎症反应的前列腺素减少, 进而抑制局部炎症和镇痛, 因此它的主要药理作用是在外周的疼痛部位。虽然这类药物对中枢神经系统也具有某些活性, 但与阿片类药物所不同的是, 它们不与阿片受体相结合。这也就是说,非甾体类药物的镇痛途径与阿片类药物有着本质性的区别。也正因为这一点,临床上常将非甾体类药物与阿片类药物联合使用,可以产生很好的协同作用,从而使治痛效果大大增强。这一点就解释了对各种临床癌症合并有骨转移的病人,采取阿片类与非甾体类药物伍用治疗骨痛时的治痛效果尤为明显的原因。
        3.1.2 使用方法和注意事项    非甾体类药物大多是以口服为主, 长期服用很少出现依赖性或耐药性, 所以在癌痛的治疗药物中占有十分重要的位置。作为第一阶梯治痛的主打药物, 它又常常是癌症病人疼痛初起时首先服用的止痛药;而在随后的病程延长和病情变化的过程中,伴随疼痛的加重进入第二或第三阶梯治痛时,也往往需要同时服用非甾体类药物以增强治痛效果。临床上常会伴随着一些不良反应的发生,如胃肠道的不良反应、肝肾功能障碍、潜在的出血倾向等等,这些又都是影响病人服用非甾体类治痛药的重要因素。还需要特别指出的一点是,非甾体类药物的镇痛作用具有“封顶现象”,即这类药物镇痛剂量是有限的。也就是说,当一种药物的有效镇痛剂量增加至一定程度后,即便是再增加多少用药剂量, 其镇痛效果并不能得到相应的增强, 而不良反应和毒副作用却有明显的增加, 临床上把这种情况也称之为“天花板效应”。这就提示我们在临床治痛过程中, 当服用一种非甾体类药物剂量达到最高限量后, 治痛效果并不理想时, 不要再无限制地增加用药剂量, 而应改用另一种药物治痛, 否则效果将适得其反; 另外, 也不要选用两种以上的非甾体类药物同时使用,以减少不良反应和毒副作用的发生。
        临床上还有一个非常有趣的现象是,当应用一种非甾体类药物进行治痛无效时,更换另一种非甾体类药物继续治痛则完全可能有效。因此, 不要由于某种药物治痛效果不理想, 就轻易地舍弃对其他非甾体类药物的选用和信心。
        3.1.3 常用药物简介    ①对乙酰氨基酚: 也就是人们所熟知的扑热息痛。对解热镇痛十分有效。口服后在胃肠道迅速吸收, 半小时至1 小时即可达到血药浓度高峰, 其镇痛作用缓和而持久, 强度略高于阿司匹林。与其他非甾体类药不同的是,其抗炎作用较弱,而且几乎不对血小板产生凝集抑制作用。所以治疗剂量的扑热息痛其不良反应较轻。该药不刺激胃黏膜,也可以用于对阿司匹林过敏者。
扑热息痛主要用于各类轻度至中度的癌痛,也是与阿片类药物联合服用机会最多的药物,所以在癌痛治疗中是第一阶梯的首选药。常规用量为500～1 000 mg/ 次,每6～8 小时服用1次,每日总量不宜超过4 g(即“封顶”剂量) 。对有慢性酒精中毒或肝脏疾患病人则要慎用。②双氯酚酸钠:商品名为双氯灭痛或奥贝。具有良好的解热镇痛作用。服用后有效成分与血浆蛋白有较好的结合力,血药浓度在2 小时内可达高峰。临床上常用的剂型有25 mg 或50 mg 的肠溶片和100 mg 的缓释片,成人用量为每次50～100 mg ,每日最大剂量不宜超过300 mg。该药尤其适用于炎性疼痛和转移性骨痛。不良反应主要是胃肠道的不适应性及肝脏损害,用药过程中出现肝功异常者应及时停药。③布洛芬:又称丁苯丙酸,商品名称芬必得,也是使用非常广泛的一种非处方镇痛药, 其镇痛强度较阿司匹林、对乙酰氨基酚等为强。其口服后生物利用度在80 %以上,胃肠道的不良反应小于阿司匹林或消炎痛等非甾体类药物。常规治痛剂量在200～600 mg ,4～6 小时口服1 次,每日总量不宜超过3 200 mg。对其他非甾体类药物耐受性差者, 对布洛芬可有良好的耐受性。④罗非昔布:商品名为万络。其最大优点是对胃肠道的安全性大大增加,对血小板的凝集影响也相对较弱。临床多用于合并骨转移所导致的骨痛,疗效明显。常用剂量为1215～25 mg/ 次,1次/ d 即可。服用过程中可能与其他非甾体类药物有交叉性过敏反应,同时要注意对肝肾功能可能导致的直接或间接性损害。⑤塞来昔布: 商品名西乐葆。这也是一种新型骨关节治痛药, 基本不影响胃肠道、血小板以及肾脏功能。口服后吸收迅速,治疗癌性骨痛效果良好。每12 小时服用200～400 mg 即可,每日用量不宜超过800 mg。本品系从国外进口的新药,价格较贵,可作为常规非甾体类药物的替代药选用。

3.2 弱阿片类止痛药这是一组以可待因为典型代表的阿片类药物, 主要用于对中等程度疼痛或部分重度疼痛的治疗,是第二阶梯治痛阶段的“主打”药品。
        3.2.1 药理作用    阿片类药物是指任何天然的或人工合成的、对机体能够产生类似吗啡效应的一大类药物。依据其临床治痛强度,又分为弱阿片和强阿片两类止痛药。但无论是弱阿片类还是强阿片类止痛药,其药理作用和药代动力学基础都是一样的。其临床治痛机制均是源于对中枢神经系统以及痛觉传出和传入神经的作用所产生并发挥出镇痛效应,而不象非甾体类止痛药那样是作用于机体外周的疼痛部位。因此,这类止痛药的镇痛强度均较非阿片类止痛药要大得多,这也正是把它们定位于第二或第三阶梯用药的道理所在。
        3.2.2 使用方法和注意事项    弱阿片类药物在治疗癌痛时也基本都是采用口服, 而且价格低廉、用法方便。它也与强阿片类止痛药一样, 临床上的个体需要量差异较大, 个体化剂量无“天花板效应”,可因人而异地根据个体止痛需要去逐渐增加剂量。其不良反应也是所有阿片类药物都具有的通常不耐受性,即恶心、呕吐、便秘、头晕、出汗、尿潴留等。除便秘和尿潴留外, 其他不良反应随时间的延长可逐渐减轻, 以至消失。由于这类药物治痛强度较阿片类药物为弱,其毒副作用也较强阿片类相对为轻。临床上与非阿片类治痛药伍用,同样可以起到很好的协同作用,大大提高治痛效果。
        3.2.3 常用药物简介    ①可待因: 是阿片中的天然成分, 其止痛强度仅为吗啡的1/ 12。本品口服吸收较好,生物利用度在40 %以上,其止痛作用主要是通过在体内部分生物转化成吗啡而产生。临床上通常采用每4～6 小时投予30～60 mg ,一般对中度到重度疼痛都可收到较好的治疗效果。本品尤其适合用于肺癌疼痛的病人,服药后既可镇痛又能止咳。若与非甾体类药物联合使用, 治痛效果更佳。在普通药店即能购到的氨酚待因、路盖克等非处方治痛药, 就是可待因与扑热息痛的复合制剂。服用可待因的不良反应与吗啡大同小异, 但较吗啡为轻, 也很少有呼吸抑制的发生。②强痛定: 学名称盐酸布桂嗪, 是一种人工合成具有弱阿片类药物性质和强度的速效中度止痛药, 其镇痛强度为吗啡的1/ 3 ,比一般非甾体类药物(如阿司匹林、氨基比林) 强4～20 倍。本品对皮肤黏膜和四肢骨关节的疼痛抑制作用尤其明显, 但对内脏器官的镇痛效果较差。每次口服30～60mg , 30 分钟内即可起效, 治痛效果可维持3～6 小时。与吗啡相比, 强痛定虽不易成瘾, 但可有不同程度的耐受性。该药被药监部门列入特殊管理的一类精神类药品, 因此必须按照国家有关管理条例的规定使用, 杜绝乱用或滥用。③曲马多: 商品名为舒敏, 也是一种人工合成的中枢性镇静药, 本品口服后吸收良好,其生物利用度可达80%左右,若按吗啡效价的1/ 4～1/ 10 比照投药, 对中、重度疼痛都能收到明显疗效, 而且一般不会发生呼吸抑制。曲马多有即释片和缓释片两种,前者可每6 小时服用50～100 mg , 后者可每12 小时服用100～200 mg , 每日总量不宜超过400 mg。病人服药后可能产生一过性低血压,因此应嘱患者静卧30～40 分钟再起床,以免发生直立性虚脱。
(未完待续)