绝经前乳腺癌患者的生育力和生殖问题

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背景：大约10%的乳腺癌新发病人是年轻女性。尽管没有合并症，但是这些病人根据她们生殖健康状况的不同，通常都有各自的值得特别关注的问题。随着乳腺癌治疗结局的好转，患者以及其家庭的乳腺癌治疗后的生活质量变成了肿瘤研究中最关心的问题，特别是oncofertility 领域的发展。
方法：这篇文章回顾了有关这一问题以及对绝经前乳腺癌病人的有争论的文献。
结果：关于闭经和现代化疗药对闭经的影响的文献有限，尽管三苯氧胺（他莫昔芬）在闭经中的作用可以明确解释为增加了闭经的机率，这一结论在几个研究中均被证明。最早的几个对育力与绝经前乳腺癌病人的研究，关注点在通过卵巢保护来保护生育力和辅助生殖技术方面。使用GnRH-a保护卵巢仍然有争议，尚需进一步研究。
结论：对于生育力保护的早期评估和咨询是对于绝经前乳腺癌患者管理的综合办法中的一个部分，而且对于无论是癌症治疗还是未来的生育计划的选择都是关键的。因为关于oncofertility尚有许多生物的，现实的，伦理的争论，符合条件病人应该鼓励他们积极参加临床试验，进一步增加我们在这一领域的研究。
简介
在美国，乳腺癌一直是女性最常见的癌症。包括约29%的新发女性乳腺癌患者；2009年，超过129370女性被诊断为乳癌。大约10%的新诊断为乳癌的患者为年轻女性。2007年，23790例原位癌及浸润性癌患者年龄小于45岁。在体检中，年轻女性中更容易检出乳腺癌。在这一年龄女性人群中，通常伴有晚期疾病，而且较没有乳腺癌的患者预后差。绝经前乳腺癌患者的治疗，同绝大多数乳腺癌患者一样，通常综合手术治疗，化疗，内分泌治疗，放疗，根据患者的疾病分期，具体特点和全身情况决定即使管他们没有comorbidities合并症和更具侵袭性的疾病，大部分患者还是接受局部治疗和全身治疗。尽管他们通常缺乏医学合并症，但是年轻的乳腺癌患者还是非常关注关于他们的生殖健康，希望得到特别的保护。
通常，乳腺癌患者的局部治疗为手术治疗及放疗，往往不会影响患者的生殖健康，除了特殊情况，如患者妊娠期间的乳腺癌治疗。然而，在绝经前乳腺癌患者使用化疗药，需要治疗医生在治疗前及治疗后都需对治疗的远期及近期，生殖功能影响特别关注。除此之外，在治疗期间避孕，以及患者丢与生育及生殖的远期愿望，均应被作为多学科方法的乳腺癌综合治疗的结果而得以强调。
女性乳腺癌患者的卵巢功能与综合治疗
化疗的影响
总的来说，很少有人总结化疗与闭经及不孕的关系。化疗可能会影响卵巢储备，但其确切的机制还不清楚。另一个值得注意的是，月经的恢复并不直接代表生育能力和卵巢功能正常。此外，传统的卵巢功能的标记物FSH,LH,E，在接受过化疗的病人中，也是不可靠的。这些因素使得评估化疗后病人的卵巢功能变得复杂了。乳腺癌化疗后抗苗勒管激素和超声窦卵泡数量，被证明是更可靠的预测指标。
多项研究证明，在导致化疗相关的绝经中，年龄和化疗持续时间分别是独立的危险因素，无论治疗方案是什么，年龄大于40岁，和接受更多的化疗周期，都有更高的绝经可能。Dnistrian et al9 证明，在6-16个月的CSM方案化疗中，小于40的乳腺癌女性开始闭经。而闭经时间（2-4月）明显比大于40岁的女性短。在一项关于闭经和化疗的回顾数据中，总觉了1966年到1994年的病人。主要研究了乳腺癌接受CMF方案化疗的病人。这篇综述提出66%的患者化疗后发生闭经。这些女性中恢复月经的也被提到。又一次，年龄成为最重要的因素。尽管0-11%的大于40岁的患者恢复月经，这一比例低于小于40岁的人群（39-55%）。多数人在29个月内恢复月经的，大于50%的患者在停止治疗后12个月恢复月经。化疗可以缩短绝经年龄。在美国，平均绝经年龄是52岁。然而，综合回顾发现，化疗后患者38-46岁就开始绝经。也报道了他们研究的CMF方案综合化疗后的使用或者没使用12个月的蒽环类药物的患者中位绝经年龄为44岁。在暴露于化疗药物后，绝经风险仍然存在不仅仅是个独立事件。这些发现显然证明，育龄妇女化疗前请改强调生殖保护。
2006年ASCO指南中关于生殖保护的部分与我们的结论一致。ASCO指南的制定是基于一个专家委员会进行了一个对1997-2005年的文献回顾，确定了影响，并且调查了几种癌症患者生殖保护的成功方法。这些方法会在文章后面降到。但是委员会认为人类使用紫杉类药物对于生殖损害的数据有限，而且发现烷化剂药物如环磷酰胺，更容易导致化疗后闭经。指南由2000年第11接圣加仑肿瘤大会后，一个国际专家委员会发表。委员会由ASCO及圣加仑会议推荐，讨论了关于癌症患者的生殖保护。ASCO进一步推荐了即使交流可以尽早帮助保护措施的选择有效使用。ASCO及圣加仑指南给医生提供了综述和专业的分析，关于文献提供的生殖保护应用于临床的框架。
激素治疗的影响
很多研究评估了激素治疗对于乳腺癌患者月经史的影响。他莫昔芬是绝经前乳腺癌激素受体阳性的患者的标准综合治疗方案。Goodwin et al21在1999年的一个研究中评估了183个绝经前女性，平均年龄43.7岁，他们被诊断为乳腺原位癌（(T1-3 N0-1 M0).）在后手术切除后，183个病人中45.4%的病人接受了CMF方案化疗13.7%的患者接受了FEC方案化疗，仅有25%的患者接受了他莫昔芬辅助治疗。在这一人群中，绝经风险随着年龄的增加，单独化疗，单独他莫昔芬治疗而增加。联合化疗及他莫昔芬治疗毕竟率有轻度增加，有统计学意义。先前提到的Memorial Sloan-Kettering癌症中心的对166里患者的回顾性研究分析证实，82为患者化疗后接受他莫昔芬治疗，17%的闭经。NSABP B30研究也包括了对于这些参加试验者的月经周期的分析（N=708），随机跟踪了这些使用AC—T方案的患者。那些使用了他莫昔芬治疗的患者也有一个增加的闭经率（P = .003）。因此，不像紫杉醇对于月经的影响的数据，在几个研究中他莫昔芬对增加闭经率的结论更为明确。因为他在诱导排卵中的作用及对胎儿的潜在的teratogenic致畸作用，绝经前乳腺癌患者使用他莫昔芬应该被告知使用非激素方案避孕。
乳腺癌患者的生殖保护
化疗期间的卵巢保护
关于在乳腺癌化疗期间使用GnRHa)治疗来保护卵巢还有许多矛盾。几个研究都努力强调化疗期间使用GnRHa)的卵巢功能保护作用。
我们中心的一个2期随机试验，包括49个乳腺癌患者，没有证实使用戈舍瑞林，一种GnRHa)，联合化疗可以在降低化疗引起的12个月内的闭经。Gerber et al28最近也报道了一个随机的前瞻性多中心研究的最初发现，观察了年轻的激素受体阳性的乳腺癌患者在使用含蒽环类药物化疗是使用戈舍瑞林的患者，这一研究的主要目的是评估化疗后6个月的卵巢功能。这项研究没有显示出两组之间的统计学意义。然而，一个埃及的研究证明了在80个乳腺癌患者随机接受Gerber et al28联合化疗比单独联合化疗获益。与Weill Medical College提出的一样，卵巢功能的标记物如FSH,LH,E2,在这群病人中并不可靠，不应该作为良好的月经周期的支持。
考虑到使用GnRHa保护患者化疗引起闭经的数据还有限，我们并不推荐常规使用GnRHa来保护患者的卵巢功能。
辅助生殖技术用于生殖保护
胚胎和卵母细胞冷冻保存是在2009年被广泛接受的生育力保护的两种方法。辅助生殖技术学会及疾控中心的自2006年的数据显示，小于35岁的女性，冷冻胚胎移植的活产率为33.6%，35-39岁之间的移植活产率为29.9%，38-40岁的为25%，41-42岁的为20.8%。根据美国生殖医学会的报道，卵母细胞的冷冻保存还在实验阶段。然而，最近一些中心的卵母细胞冷冻保存后的妊娠率接近了冷冻胚胎移植的甚至是新鲜胚胎的妊娠率。在过去10年，全世界报道有500个卵母细胞冷冻后受孕出生的婴儿，而仅在美国，就有5000个冷冻胚胎移植后出生的婴儿。尽管在过去3年，卵母细胞冷冻后妊娠的数量激增，但是仍然应该值得我们注意的是：胚胎冷冻移植仍然优于卵母细胞冷冻，依然是首选。对于有伴侣的患者，胚胎冷冻仍然是最好的选择，单身女性可以选择匿名捐精时卵子授精。与此同时，最近卵母细胞冷度技术的提高为许多取卵时卵子并不能授精的乳腺癌患者提供了希望。
冷冻保存卵巢组织以及自体移植可以保护生殖功能。至今，已有不到50个患者经历了新鲜的或者冷冻后的卵巢组织移植。至2004年，已经有5个母亲经卵巢组织移植后出生的孩子。母亲年龄均小于30岁。原位移植和异位移植（多数是肘前窝）均可应用，但是所有出生的孩子均为原位移植。通常移植后4-5个月乱跑开始发育，卵巢储备的标志物仍然是增高的，但是卵巢功能呢短暂（33）。目前，移植似乎是预先冷冻然后解冻的卵巢组织的唯一选择。解冻后的卵巢组织在体外培养显示卵泡可以存活，但是研究人员还不能获得完全成熟的卵泡。因此，从解冻后的卵巢组织培育成熟的卵母细胞仍然不能实际应用。（34）不同于使用生殖药物诱导排卵，卵巢组织的冷冻不需要月经周期的时间限制，同时也是儿童癌症患者唯一的辅助生殖保护办法，它也可以提供大量的卵泡。值得注意的是，卵巢移植可能同时储存或者移植了恶性肿瘤细胞。因此，卵巢组织的冷冻和移植仍然是实验和研究阶段。
2009年，育龄乳腺癌患者的生殖保护措施的最为现实的选择仍然是胚胎冷冻或者卵母细胞冷冻。这两种方法在IVF中都使用了修正的标准。病人经历使用生殖药物刺激卵巢，并且通过血液检查及阴道超声检测以决定卵泡成熟情况。一旦卵子成熟，在阴道超声引导下穿刺取卵，同时使用静脉麻醉。这一过程需要15分钟，取卵后几小时卵子与精子人工授精然后冷冻保存（胚胎冷冻）。或者未受精而直接冷冻保存（卵子冷冻）。这一过程是的几年后患者乳腺癌恢复后完成这一过程。
控制性超排卵的典型方法为自月经第3天开始，取卵通常在9-10天以后。因此，依赖于患者的月经周期，从患者决定做生殖保护的那天起，至取卵可能需要2-5W时间。如果患者是晚黄体期，月经预计在几天以后，那么她可能适合控制性超排卵，可以在乳房肿物切除术前取卵。生殖保护将延长手术后至化疗的时间，但是这种时间的延长不应该建立在影响生存率的问题上。在肿瘤医师与IVF医师之间的交流，制定IVF程序计划，能够快速的评估病人并且开始控制性超排卵，对于确保及时的开始辅助治疗很有好处。控制性超排卵涉及到使用药理学剂量的重组或高纯度的FSH，可以导致高于生理剂量的雌激素浓度。这一升高，理论上应该关注到乳腺癌患者的生殖保护的安全问题。澳大利亚的一个多中心的分析，显示在没有乳腺癌的患者，暴露于生殖药物后的一年内，乳腺癌和子宫癌发生率有一个短暂的增加。尽管这一研究持续过程中总的发生率没有高于预期。（35）最近，丹麦的一项研究强有力的证明了，女性经历生殖治疗，其生殖药物与乳腺癌风险之间没有很大的联系。但是发现暴露于促性腺激素的未生育的女性，乳腺癌的发生率为1.7%。
尽管短暂的雌激素升高在乳腺癌患者的意义还不清楚，控制性超排卵方案涉及到的辅助使用芳香化酶抑制剂来曲唑，及促性腺激素，试图使的暴漏与高雌激素环境降到最小。来曲唑是防线化酶抑制剂，美国FDA批准，最初广泛用于绝经后早期激素受体阳性乳腺癌病人的辅助治疗。这个药物后来被生殖内分泌学家广泛用于诱导排卵。作为芳香化酶抑制剂，来曲唑抑制卵巢颗粒细胞的睾酮合成E2。没有高浓度的E2抑制下丘脑促性腺激素激素和垂体促性腺激素，通过经典的内分泌负反馈抑制，垂体FSH,LH分泌增加，导致卵巢刺激。
对乳腺癌患者进行综合生殖咨询服务
即使患者化疗后并不会绝经，也可能会有不孕症。一个回顾性研究对657个小于40岁的联合治疗后女性进行了调查，不考虑诊断时候的年龄或者疾病分期，他们中的绝大部分都关心关于发展成为不孕的问题。超过70%的参加者在诊断时为2-3期乳腺癌。导致关心这一问题的主要原因，是对与生育第一个孩子及更多的孩子的兴趣多于对其困难的关注。超过半数女性强调他们关心不孕的问题，29%的女性认为他们所接受的信息影响了他们的治疗决定。这一研究和其他研究证实了年轻的患者都关心不孕的问题，这使得治疗计划的更改。
争议
生殖治疗对于激素依赖性疾病的影响
生殖保护的治疗会影响静止期的患者和乳腺癌治疗后的患者，无论是因为导致推迟化疗，还是因为高浓度的雌激素。这是对于年轻女性患者的一个明显的问题，育龄乳腺癌妇女接受化疗又增加了不孕的风险。
如上所述，在生殖治疗期间的一个主要问题是雌激素高峰，特别是在乳腺癌患者及激素依赖性肿瘤。有研究正在进行，去开发降低这一高峰的方法。
乳腺癌后的妊娠
乳腺癌治疗后的妊娠是对于年轻女性极其医生面临的一个很难且很具挑战性的问题。他们通常认为妊娠会影响乳腺癌结局。在这一特别的问题上，多个随机的前瞻性试验都没有的得出可行的结论，但是几个回顾性研究或者观察性研究证实有乳腺癌病史的患者妊娠没有增加复发风险，或者减短存活时间。有趣的是，一些研究提出妊娠对于乳腺癌后的患者有积极的影响。然而，这些研究受限于混杂偏倚，潜在的“健康妈妈的影响”是指妊娠的乳腺癌治疗后的女性能够更为健康的生活从而不容易癌症复发。